激素(hormone)是內(nèi)分泌學(xué)的最基本概念，是指一類由內(nèi)分泌器官產(chǎn)生，經(jīng)血循環(huán)運(yùn)輸?shù)桨衅鞴倩蚪M織發(fā)揮效應(yīng)的微量化學(xué)物質(zhì)。隨著對(duì)內(nèi)分泌疾病認(rèn)識(shí)的加深，內(nèi)分泌學(xué)的相關(guān)概念也得到了深化。 1．激素概念的范圍顯著擴(kuò)大。細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽等都是重要的化學(xué)信使，這些化學(xué)信使與經(jīng)典激素雖有一些不同，但都有如下共同的特征：①作為細(xì)胞-細(xì)胞間通訊的化學(xué)信使；②調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝，協(xié)調(diào)機(jī)體各器官、系統(tǒng)的活動(dòng)以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并參與細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育和死亡的調(diào)控；③具有相同的作用模式：與靶細(xì)胞特定的受體結(jié)合方可發(fā)揮作用，可以共用相同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑；④在生物學(xué)效應(yīng)上相互交叉。基于這些共性，細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽等都可歸于激素范疇。因此，激素在廣義上相當(dāng)于化學(xué)信使的總稱，是一種參與細(xì)胞內(nèi)外聯(lián)系的內(nèi)源性信息分子和調(diào)控分子。按化學(xué)本質(zhì)可將激素分為兩類：蛋白質(zhì)（肽）類與非蛋白質(zhì)類。蛋白質(zhì)類包括了蛋白、肽和多肽類激素，如胰島素、胃泌素、甲狀旁腺素和降鈣素等：而非蛋白質(zhì)類則包括類固醇激素（如黃體酮、雌二醇、皮質(zhì)類固醇、維生素D等）、氨基酸衍生物（如色氨酸衍生物：5-羥色胺、褪黑素等，酪氨酸衍生物：多巴胺、腎上腺素、甲狀腺素等）和脂肪酸衍生物（如前列腺素、血栓素等）。各類激素傳遞信息的方式不盡相同，按其作用的受體又可分為膜受體激素和核受體激素。前者是親水性的，又稱親水性激素；后者為脂溶性的，又稱脂溶性激素。膜受體激素不能自由透過(guò)脂性細(xì)胞膜，需要和細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，形成配體-受體復(fù)合物得以使信息傳遞至細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)的第二信使系統(tǒng)。這類激素包括肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、前列腺素等。非蛋白質(zhì)類激素大都為作用于核受體的激素，其受體位于細(xì)胞內(nèi)，它可以自由穿透胞膜及核膜，并識(shí)別和結(jié)合細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)相應(yīng)受體上的專一DNA序列，誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄活性，完成配體受體復(fù)合物的二聚化、磷酸化等，以此調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)與轉(zhuǎn)錄，改變細(xì)胞功能。 2．具有內(nèi)分泌功能的細(xì)胞種類眾多。經(jīng)典的內(nèi)分泌腺體是由多數(shù)內(nèi)分泌細(xì)胞聚集形成，如腦垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、胰島、腎上腺和性腺等，共同組成傳統(tǒng)的內(nèi)分泌系統(tǒng)。而非經(jīng)典內(nèi)分泌器官（如心血管、肝、胃腸道、皮膚、免疫等組織器官）亦具有內(nèi)分泌功能。如：產(chǎn)生促胸腺生成素、胃泌素、促胰液素、促紅細(xì)胞生成素、腎素-血管緊張素等激素的分泌細(xì)胞分散于相應(yīng)的器官；分泌前列腺素以及胰島素樣生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子等各種生長(zhǎng)因子的細(xì)胞則廣泛分布于全身組織中；還有一些具有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細(xì)胞集中于下丘腦的視上核、室旁核、腹正中核及附近區(qū)域，其分泌的肽類激素亦稱神經(jīng)激素，可直接作用于相應(yīng)的靶器官或靶細(xì)胞，也可通過(guò)垂體分泌間接調(diào)控機(jī)體的生理代謝過(guò)程。 3.在經(jīng)典內(nèi)分泌學(xué)概念中，內(nèi)分泌細(xì)胞及所分泌的激素是特異性的，即一種內(nèi)分泌細(xì)胞只產(chǎn)生一種激素，一種激素也只由一種內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生。新的研究結(jié)果則表明一種內(nèi)分泌細(xì)胞可產(chǎn)生幾種激素，而同一種激素也可由不同部位的內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生。譬如，同一種垂體細(xì)胞可產(chǎn)生黃體生成素(LH)和濾泡刺激素(FSH)；而生長(zhǎng)抑素既可由下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生，也可由甲狀腺C細(xì)胞、胰島D細(xì)胞及中樞和外周神經(jīng)的許多神經(jīng)元產(chǎn)生。既往認(rèn)為一個(gè)基因只對(duì)應(yīng)于一種肽類激素的概念也已改變，某些肽類激素的基因由于不同啟動(dòng)子的作用，其轉(zhuǎn)錄本的大小不一，使最后的蛋白質(zhì)產(chǎn)物不同。有些肽類激素在不同的組織中存在的主要形式不同，可出現(xiàn)同一基因產(chǎn)生不同形式激素的現(xiàn)象。 4.在激素概念演變的同時(shí)，對(duì)其分泌方式的認(rèn)識(shí)也不斷更新。經(jīng)典的內(nèi)分泌(endocrine)概念是相對(duì)于外分泌(exocrine)而言的，指激素釋放入血循環(huán)，并轉(zhuǎn)運(yùn)至相應(yīng)的靶細(xì)胞發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。廣義的概念則認(rèn)為激素不僅能通過(guò)傳統(tǒng)的內(nèi)分泌方式起作用，還可通過(guò)鄰（旁）分泌(paracrine)、自分泌(autocrine)、并列分泌(juxtacrine)、腔分泌(solinocrine)、胞內(nèi)分泌(intracrine)、神經(jīng)分泌(neurocrinc)和神經(jīng)內(nèi)分泌(neuroendocrine)等方式發(fā)揮作用。而且一種激素還可以幾種不同的方式起作用。 5.內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的內(nèi)在聯(lián)系日益緊密，構(gòu)成神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控生物整體功能。三者之間存在著廣泛的信息交流，可對(duì)感受的信息進(jìn)行加工、處理、存貯及整合。神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)廣泛的外周神經(jīng)突觸及神經(jīng)細(xì)胞分泌的神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌激素、細(xì)胞因子等共同調(diào)控免疫系統(tǒng)的功能；免疫系統(tǒng)通過(guò)免疫細(xì)胞產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子和激素樣物質(zhì)反饋?zhàn)饔糜谏窠?jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，這種雙向的復(fù)雜作用使兩個(gè)系統(tǒng)內(nèi)或系統(tǒng)之間得以相互作用、相互調(diào)節(jié)。如免疫細(xì)胞產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子，諸如多種白介素、干擾素、腫瘤壞死因子等，可以不同方式參與自身免疫性內(nèi)分泌疾病的發(fā)病，損傷內(nèi)分泌細(xì)胞（特發(fā)性垂體前葉功能減退和尿崩癥）或促進(jìn)HLA-Ⅱ類抗原異常表達(dá)（甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)甲狀腺細(xì)胞上畸變的HLA-DR抗原的表達(dá)）。而細(xì)胞因子形成的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)對(duì)激素的作用與調(diào)節(jié)也有重大意義。如白介素（IL-l、IL-2、IL-3、IL-6）、腫瘤壞死因子(TNF)等，可刺激下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)，從而使ACTH和皮質(zhì)醇分泌增加；IL-6還能刺激GH、PRL、LH和FSH的分泌。胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1、IGF-2)、表皮生長(zhǎng)因子（EGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)及轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)等對(duì)激素的分泌和旁分泌的調(diào)節(jié)都有一定的作用等。因此，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系對(duì)各系統(tǒng)的生理功能和機(jī)體的整體功能是必不可少的，其中任何環(huán)節(jié)的紊亂均不可避免地影響其他系統(tǒng)的功能。 在胚胎形成直至青春發(fā)育期，整個(gè)機(jī)體處于不斷的生長(zhǎng)、發(fā)育和成熟階段，內(nèi)分泌系統(tǒng)本身也在不斷的發(fā)育和成熟中，而內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能與胎兒器官的形成、分化與成熟以及青少年的生長(zhǎng)發(fā)育、生理功能、免疫機(jī)制等密切相關(guān)。在此過(guò)程中，激素產(chǎn)生、分泌、結(jié)構(gòu)和功能異常均可造成內(nèi)分泌疾病。如：下丘腦-垂體是機(jī)體最重要的內(nèi)分泌器官，是內(nèi)分泌的樞紐,可以分泌多種激素，控制甲狀腺、腎上腺、性腺等內(nèi)分泌器官的活動(dòng)。若先天性下丘腦-垂體發(fā)育不良，則會(huì)造成甲狀腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素分泌異常，引起相應(yīng)的癥狀。在青春發(fā)育期開(kāi)始前，性腺的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程緩慢，下丘腦-垂體-性腺軸功能處于較低水平，而隨著促性腺激素釋放激素脈沖分泌頻率和峰值的逐漸增加，LH和FSH的脈沖分泌峰也隨之增高，青春發(fā)育啟動(dòng)，繼而出現(xiàn)第二性征和性器官發(fā)育。下丘腦-垂體-性腺軸功能異常，兒童則出現(xiàn)性發(fā)育異常（性發(fā)育遲緩、性早熟）。甲狀腺素影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的成熟，促進(jìn)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，調(diào)節(jié)新陳代謝，若先天性甲狀腺激素分泌不足，則可引起智力落后、身材矮小等癥狀。生長(zhǎng)激素是影響兒童身體增長(zhǎng)的重要激素，若垂體生長(zhǎng)激素缺乏導(dǎo)致生長(zhǎng)激素缺乏癥，則引起兒童身材矮小。 兒童內(nèi)分泌疾病的種類與成人不同，部分內(nèi)分泌疾病的臨床特征、發(fā)病機(jī)制、治療手段與成人也有較大區(qū)別，而且兒童內(nèi)分泌疾病在不同的年齡階段各有特點(diǎn)。根據(jù)不同的病因，兒童內(nèi)分泌疾病可分為7大類；①激素產(chǎn)生減少引起的功能減退；②激素產(chǎn)生過(guò)多引起的功能亢進(jìn)；③突變基因編碼生成的異常激素分子不能產(chǎn)生生理功能，或激素受體基因或受體后的分子突變使受體不能與其配體結(jié)合和受體后信號(hào)傳導(dǎo)障礙，產(chǎn)生激素抵抗綜合征（激素不敏感綜合征）；④激素合成后的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝異常；⑤激素分解代謝障礙：⑥多種激素異常；⑦多內(nèi)分秘腺體自身免疫病和內(nèi)分泌腺腫瘤。兒童常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病主要有生長(zhǎng)遲緩、性分化異常、性早熟、甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病、尿崩癥等。若患兒在出生后即存在生化代謝紊亂和激素功能障礙，則嚴(yán)重影響其智能和體格發(fā)育。若未能早期診治，易造成殘疾甚至夭折，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（失鹽型）、先天性甲狀腺功能減低癥等。許多環(huán)境因素也可引起內(nèi)分泌疾病，如生態(tài)環(huán)境中碘缺乏導(dǎo)致的地方性甲狀腺腫及甲狀腺功能減低癥，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)高熱量飲食導(dǎo)致肥胖癥。此外還有一些是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用下引起的內(nèi)分泌疾病，如糖尿病等。主要由環(huán)境因素所致的內(nèi)分泌疾病也常有遺傳學(xué)背景，但非單基因缺陷，而是多基因（包括多態(tài)性）異常所致。 兒童內(nèi)分泌疾病一旦確診，大多需要終生替代治療，治療劑量需個(gè)體化，并根據(jù)病情以及生長(zhǎng)發(fā)育情況及時(shí)調(diào)整。在治療的過(guò)程中需要密切隨訪，以保證兒童正常的生長(zhǎng)發(fā)育。自1922年始，先后分離、提純了胰島素等為數(shù)眾多的類固醇激素、多肽激素，并陸續(xù)應(yīng)用于內(nèi)分泌疾病的治療，取得較好的療效。隨著生物技術(shù)的不斷改進(jìn)，現(xiàn)已生產(chǎn)出多種高純度激素、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等制劑，如吸收特別迅速的賴脯胰島素(lispro)和吸收特別緩慢的甘精胰島素(glarging)，以及重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)、促性腺激素釋放激素類似物的緩釋劑(GnRHa)、生長(zhǎng)激素抑制激素(SS)等，并已廣泛應(yīng)用于臨床。與此同時(shí)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，針對(duì)多種基因缺陷的靶點(diǎn)治療為這些疾病的治療帶來(lái)可能。 近年來(lái)，隨著激素測(cè)定技術(shù)快速發(fā)展，放射免疫分析法(RIA)、酶聯(lián)免疫吸附法( ELISA)、熒光免疫法(FIA)和化學(xué)發(fā)光免疫法(CIA)、免疫放射分析法(IRMA)等各種精確測(cè)定方法的廣泛應(yīng)用，以及一系列具有臨床診斷價(jià)值的動(dòng)態(tài)試驗(yàn)（興奮或抑制）方法的建立和完善，極大地提高了內(nèi)分泌疾病的臨床診斷水平。內(nèi)分泌腺的影像學(xué)檢查，如B超、CT、SPECT、PET和MRI等大大提高了內(nèi)分泌疾病定位診斷的水平。分子生物學(xué)技術(shù)在臨床研究中的應(yīng)用，促進(jìn)了新的疾病的發(fā)現(xiàn)。通過(guò)基因克隆和測(cè)序的手段來(lái)診斷單基因遺傳病已不困難。隨著更多、更新細(xì)胞分子生物學(xué)技術(shù)的深入發(fā)展和臨床應(yīng)用，兒科內(nèi)分泌學(xué)的理論概念也會(huì)不斷更新,不斷發(fā)展。
|
