一、概述 染色體病(chromosome disease)是指由于染色體數(shù)目異�；蚪Y(jié)構(gòu)畸變所引起的疾病，又稱為染色體畸變綜合征(chromosome aberration syndrome)。 染色體病的發(fā)病率較高。在一般新生兒群體中，染色體異常的發(fā)生率為0.5%～0.7%；圍生兒死亡中6%有染色體異常；智力低下兒童中10%有染色體異常；自然流產(chǎn)中約50%-60%是由于染色體異常所致。 目前已知的染色體病已逾350種，除少數(shù)性染色體異常和平衡易位攜帶者外，智力低下和發(fā)育遲緩幾乎是所有染色體病患者的共同特征。平衡易位攜帶者雖然沒有遺傳物質(zhì)的丟失，本人并不表現(xiàn)出癥狀，但其下一代出現(xiàn)染色體異常的概率高達(dá)50%-100%，嚴(yán)重影響了人口素質(zhì)，同時也給家庭和社會造成了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 導(dǎo)致染色體病的染色體異常包含染色體數(shù)目異常和染色體結(jié)構(gòu)畸變。染色體數(shù)目異常是指染色體數(shù)目的增多或減少；染色體結(jié)構(gòu)異常包括部分染色體斷裂后重排出現(xiàn)的易位、缺失、倒位、重復(fù)等。染色體的各種畸變，使其所載的基因發(fā)生數(shù)量上或排列組合上的改變而使基因組的平衡遭到破壞，因此，個體表現(xiàn)出種種先天發(fā)育畸形和生理功能障礙。 （一）染色體數(shù)目異常 染色體數(shù)目異常主要是由于染色體在生殖細(xì)胞成熟時發(fā)生不分離所致。整倍體是由于生殖細(xì)胞成熟時發(fā)生同源染色體不分離，形成二倍體數(shù)生殖細(xì)胞，當(dāng)與正常生殖細(xì)胞受精時，則可形成三倍體（3n=69）的個體；如兩者均為二倍體數(shù)的生殖細(xì)胞受精時，將形成四倍體（4n=92）的個體。非整倍體是指生殖細(xì)胞的染色體發(fā)生部分不分離，受精時出現(xiàn)個別染色體數(shù)目的增加或減少。如21一三體綜合征就是因為親代的生殖細(xì)胞成熟時發(fā)生了部分不分離，致使部分生殖細(xì)胞有兩條21號染色體（即n=24），而另一部分生殖細(xì)胞內(nèi)無21號染色體(n=22)。前者與正常配子受精后，即可產(chǎn)生含有21一三體的受精卵。如果這種不分離發(fā)生于性染色體，就會出現(xiàn)性染色體的三體性或單體性，即具有三條X染色體的超雌綜合征或僅有一條X染色體的Turner綜合征。 （二）染色體結(jié)構(gòu)畸變 在體內(nèi)外各種物理因素（如輻射）、化學(xué)因素（如化學(xué)誘變劑）和生物因素（如病毒）的影響下，染色體往往會發(fā)生斷裂，雖然這些斷裂多數(shù)能自行重新連接而修復(fù)如初，但也有一些斷裂會出現(xiàn)非正常的重新連接而形成結(jié)構(gòu)重排，結(jié)果導(dǎo)致多種類型的染色體結(jié)構(gòu)異常。 1．染色體缺失(chromosome deletion) 主要是由于染色體斷裂后，沒有著絲粒的片段在細(xì)胞分裂過程中逐步丟失，結(jié)果造成了這部分遺傳信息的缺如。缺失對個體的影響，取決于缺失區(qū)段的大小、所丟失的基因和染色體倍性，可導(dǎo)致生活力下降、不育或個體死。 缺失可發(fā)生于任一染色體上的任何位置，缺失片段可能包含一個或多個基因。傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)G顯帶方法的分辨率是4Mb，如果缺失小于4Mb，則傳統(tǒng)的染色體核型分析將無法檢測到異常。采用熒光原位雜交(FISH)或DNA測序技術(shù)有助于改善診斷的特異性。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的微缺失綜合征( microdeletion syndromes)被發(fā)現(xiàn)，如Prader-Willi綜合征和Angelman綜合征等。 2．染色體重復(fù)(chromosome duplication) 是由于同源染色體中的一條發(fā)生斷裂，其斷裂的片段連接到另一條同源染色體上相應(yīng)部位；或是由于同源染色體間發(fā)生不等交換，結(jié)果造成某一條同源染色體上部分基因的重復(fù)，而另一條則相應(yīng)缺失了這部分的信息。 3．染色體倒位(chromosome inversion) 系指染色體發(fā)生了兩處斷裂，中間的斷片顛倒之后又重新連接。 倒位有臂內(nèi)倒位和臂間倒位兩種。如果倒位發(fā)生在染色體的一條臂上，稱為臂內(nèi)倒位(paracentric)；如果倒位包含著絲粒區(qū)，則稱為臂間倒位(pericentric)倒位雖然沒有遺傳物質(zhì)的丟失，但因其基因順序發(fā)生顛倒，故可導(dǎo)致遺傳異常。 4．染色體易位(chromosome translocation) 系指兩條不同的染色體斷裂后彼此交換又重新接在一起，其中較有意義的是發(fā)生于兩條近端著絲粒染色體間的羅伯遜易位(Rob—ertsonlan translocation)。 羅伯遜易位又稱著絲粒融合，由兩條端著絲粒染色體著絲粒融合或是兩條近端著絲粒染色體于著絲粒處發(fā)生斷裂，然后兩條長臂在著絲粒處融合，形成一條中央或亞中央著絲粒的等臂染色體，而兩條染色體短臂常常丟失，從而導(dǎo)致染色體數(shù)目的減少。易位有一半是在受精卵形成的過程中自發(fā)產(chǎn)生，另50%則是遺傳自父母其中一方，并且代代相傳。 5．染色體插入(chromosome insertion) 是指一條染色體中的某一片段轉(zhuǎn)到另一條染色體上。插入可以是正位的，也可以是倒轉(zhuǎn)1 800后反向的。插入如發(fā)生在同源染色體間，則導(dǎo)致一條染色體中發(fā)生重復(fù)，而另一條同源染色體中發(fā)生同一節(jié)段的缺失；插入若發(fā)生在非同源染色體之間，則造成兩者都出現(xiàn)畸變。 6．環(huán)狀染色體(ring chromosome) 系指一條染色體的兩條臂各發(fā)生一次斷裂，其兩末端片段都被遺失，兩斷頭互相連接，使染色體形成環(huán)狀。在輻射損傷中尤為常見。 7．等臂染色體(isochromosome) 是由于染色體在分裂時其著絲粒產(chǎn)生橫向分裂，結(jié)果是兩個染色體單體的短臂組成一條等臂染色體，而兩個長臂組成另一條等臂染色體。染色體的兩臂帶有相等的遺傳信息。 8．標(biāo)記染色體(marker chromosomc) 指形態(tài)上可以辨認(rèn)，但卻又無法完全辨識其來源和特征的異常染色體。多發(fā)生于性染色體。 9．雙著絲粒染色體(dicentric chromosome) 兩條染色體斷裂后，具有著絲粒的兩個片段相連接，即形成一個雙著絲粒染色體；兩個無著絲粒片段也可以連接成一個無著絲粒染色體，但后者通常在細(xì)胞分裂時丟失。雙著絲粒染色體常見于電離輻射后，因此在輻射遺傳學(xué)中常用以估算受照射的劑量。 （三）嵌合體 一個個體同時具有兩種或兩種以上核型的細(xì)胞系，稱為嵌合體。嵌合體分為“同源嵌合體”，(mosaic)和“異源嵌合體”(chimera)兩種。同源嵌合體是嵌合成分來自原屬同一受精卵的嵌合體，多數(shù)是由于同一受精卵發(fā)育成的早期胚胎有絲分裂時發(fā)生染色體不分離或結(jié)構(gòu)畸變所致；異源嵌合體是嵌合成分來自不同的受精卵所產(chǎn)生的嵌合體。 根據(jù)受累染色體的不同又可將染色體病分為常染色體疾病和性染色體疾病。常染色體病的共同特征：智力低下、發(fā)育遲緩、多發(fā)畸形；性染色體病的共同特征：性征發(fā)育不全或畸形、智力正�；蜉^低21-三體綜合征是常染色體異常中最常見的染色體畸變類型。性染色體病中，最常見的為Turner綜合征，其次為Klinefelter綜合征。 染色體病檢查的適應(yīng)證：①高齡夫婦：35歲以上孕婦及45歲以上的父親；②染色體異�；颊�；③染色體平衡易位或倒位攜帶者；④有染色體異�；純荷氛�；⑤有多次自然流產(chǎn)史的孕婦；⑥有家族史者：親屬同胞中有患兒生育史者；⑦孕期不良接觸史，如孕期接觸放射線、化學(xué)物質(zhì)、病毒感染及停服避孕藥3個月以內(nèi)懷孕者。 迄今為止，染色體病尚無有效的治療方法，因此，產(chǎn)前診斷尤為重要。隨著醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，產(chǎn)前診斷在準(zhǔn)確性、敏感性、無創(chuàng)性等方面有了進(jìn)一步發(fā)展。染色體異常胎兒的產(chǎn)前診斷根據(jù)取材方法分為有創(chuàng)性及無創(chuàng)性兩大類。前者包括羊膜腔穿刺、絨毛取樣、胎兒臍血、胎兒鏡及胚胎活體組織檢查等；后者主要包括超聲波圖像以及母體外周血或?qū)m頸口采集脫落細(xì)胞檢測胎兒細(xì)胞等。盡管有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷可能對母體及胎兒造成不同程度的損害，但診斷結(jié)果準(zhǔn)確性高，對胎兒損害可通過提高操作技術(shù)、積累經(jīng)驗等減到最低限度，故仍是目前產(chǎn)前診斷的主要方法。 二、常染色體異常 21-三體綜合征 2 1-三體綜合征（21-trisomy syndrome）又稱先天愚型或Down綜合征，是最常見的常染色體疾病，也是人類第一個被確診的染色體病。在所有智能落后疾患中，21-三體綜合征占10%～15%，在活產(chǎn)嬰兒中發(fā)生率約為l/600～1/800。 1846年，Seguim首先描述該��；1866年，英國醫(yī)師Down再次報道它的臨床表現(xiàn)，故稱Down綜合征；年，1959年法國細(xì)胞遺傳學(xué)家Lejeune等證實此綜合征的患者細(xì)胞多了一個小的G組染色體——21號染色體，因此，稱為21-三體綜合征。 【病因】 21-三體綜合征是生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂的過程中，由于某些因素的影響發(fā)生不分離所致。本綜合征的發(fā)病率比較恒定，多年來沒有明顯的改變，而且不隨季節(jié)波動。其發(fā)生率為1/600-1/800．實際發(fā)生率可能更高，因為約一半以上的病例在妊娠早期即自行流產(chǎn)。男：女為3:2主要原因有： 1．母親妊娠時年齡過大 孕母年齡大，子代發(fā)生染色體病的可能性越大，可能與母親卵子老化有關(guān)。另外，有資料表明，父親年齡也與本病發(fā)病有關(guān)，當(dāng)父親年齡超過39歲時，出生患兒的風(fēng)險增高。 2．放射線 人類染色體對輻射甚為敏感，孕婦接觸放射線后，其子代發(fā)生染色體畸變的危險性增加。 3．病毒感染 傳染性單核細(xì)胞增多癥、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、肝炎病毒等都可以引起染色體斷裂，造成胎兒染色體畸變。 4．化學(xué)因素 許多化學(xué)藥物、抗代謝藥物和毒物都能導(dǎo)致染色體畸變。 此外，遺傳因素、自身免疫性疾病對其發(fā)生也有影響。 【臨床表現(xiàn)】21-三體綜合征的主要臨床特點為：智力落后，生長發(fā)育遲緩，具有特殊的面容以及皮膚紋理特征。 1．智力落后 為本綜合征最突出、最嚴(yán)重的表現(xiàn)。但程度不一致，患兒智商通常在25～50之間，有的嵌合體患兒智能接近正常。智力較好的患兒可學(xué)會閱讀或做簡單手工勞動；較差者語言和生活自理困難。隨著年齡增長，與同齡人的智力差距愈來愈大。 2．特殊面容 患兒出生時即已有明顯的特殊面容。主要表現(xiàn)為頭小而圓；眼距寬、眼裂小、眼外側(cè)上斜、有內(nèi)眥贅皮；鼻根低平（鼻梁骨發(fā)育不良）、鼻短；耳位低，耳小而圓，耳輪上緣過度折疊；硬腭窄小、唇厚、舌厚、舌常伸出口外、流涎多。 3．體格發(fā)育退緩 身材矮小，頭圍小于正常，骨齡常落后于年齡，出牙延遲且常錯位，頭發(fā)細(xì)軟而少，四肢短，手指粗短，韌帶松弛，關(guān)節(jié)可過度彎曲，小指向內(nèi)彎曲，動作發(fā)育和性發(fā)育延遲。 4．皮膚紋理特征 通貫手、atd角增大，第4、5指橈箕增多腳母趾球脛側(cè)弓形紋和第5趾只有一條褶紋等。 5．伴有其他畸形 30%的患兒伴有先天性心臟病、消化道畸形腭裂、唇裂、多指（趾）畸形等。 6．免疫功能低下，易患各種感染，白血病的發(fā)生率也增加1 0～30倍。 【診斷和鑒別診斷】 根據(jù)特殊面容、皮膚紋理特點和智能低下，臨床不難診斷。對嵌合型患兒、新生兒或癥狀不典型的智能低下患兒，應(yīng)作染色體核型分析以確定診斷。 按照核型分析可將21-三體綜合征分為三型：標(biāo)準(zhǔn)型、易位型、嵌合型。其中標(biāo)準(zhǔn)型和易位型在臨床上不易區(qū)別。嵌合型的臨床表現(xiàn)差異懸殊，視正常細(xì)胞株所占的比例而定，可以從典型表型到接近正常。 1．標(biāo)準(zhǔn)型 4 7，XX(XY)，+21，占90%-95%0發(fā)生機制：親代（患兒父母親）的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時染色體不分離所致，但雙親的染色體多無異常，也無家族史。單卵雙胎時，一個為21-三體，則另一個100%為21-三體；雙卵雙胎時，二個均為21-三體的可能性為30%。 2．易位型 約占2.5%～5%。多為羅伯遜易位，額外的21號染色體長臂易位到另一近端著絲粒染色體上。有D/G易位和G/G易位。 D/G易位最常見，D組染色體中以1 4號染色體為主，核型為46, XX(XY)，-21, +t(14q2lq)，少數(shù)為15號染色體。G/G易位是由于G組中兩個21號染色體發(fā)生著絲粒融合形成等臂染色體或21號染色體易位到一個22號染色體上。核型為46，XX(XY)，-2l,+t(2lq2lq)或46XX(XY)，-22, +t(2lq22q)。 無論何種易位，患者雖然只有4 6條染色體，但由于一條21號染色體易位到了另一條D組或G組染色體上，加上正常的2條21號染色體，仍多了一條額外的21號染色體長臂，而決定先天愚型的關(guān)鍵區(qū)帶為2lq22，故臨床表現(xiàn)出21-三體綜合征的癥狀。 3．嵌合體型 約占2%-4%，患兒體內(nèi)有兩種或兩種以上細(xì)胞株，一株正常，另一株為21-三體細(xì)胞。核型為46，XX(XY)/47, XX(XY)，+21。本型是受精卵在早期分裂過程中染色體不分離所引起。臨床表現(xiàn)隨正常細(xì)胞所占百分比而定，但一般較典型者為輕，如果三體細(xì)胞很少，則表型可與正常人無差異，這也是一些嵌合型患者漏診的原因。 標(biāo)準(zhǔn)型21-三體綜合征的再發(fā)風(fēng)險率為1%，母親年齡愈大，風(fēng)險愈高。易位型患兒的雙親均應(yīng)進(jìn)行核型分析，以便發(fā)現(xiàn)平衡易位攜帶者。如母方為D/G易位，則每一胎都有10%的風(fēng)險率；如父方D/G易位，則風(fēng)險率為4%。21/21易位攜帶者，其下一代100%罹患本病。 本病應(yīng)與先天性甲狀腺功能減低癥鑒別。后者出生時即可有嗜睡、哭聲嘶啞、喂養(yǎng)困難、腹脹、便秘、生理性黃疸消退延遲等癥狀，舌大而厚，皮膚粗糙，而無本病的特殊面容�？蓹z測血清T4 .TSH和染色體核型進(jìn)行鑒別。 【治療和預(yù)后】 目前尚無有效治療方法。對患兒應(yīng)提供綜合的醫(yī)療和社會服務(wù)，以及針對個體的特殊生活和工作技能培訓(xùn)。注意預(yù)防和積極治療感染。如伴有其他畸形，可手術(shù)矯正。 60%患兒在胎兒早期即夭折流產(chǎn)，壽命長短取決于有無并發(fā)癥。先天性心臟病是早期死亡的主要原因，同時患嚴(yán)重呼吸道感染時常導(dǎo)致心力衰竭而死亡。如能存活至成人期，常在3 0歲以后出現(xiàn)老年性癡呆癥狀�；颊甙籽『推渌[瘤發(fā)生率較高。 【預(yù)防】 1.女性應(yīng)避免在4 5歲以后生育。 2.對高危孕婦可在孕中期篩查血清標(biāo)記物，包括絨毛膜促性腺激素(HCG)、游離雌三醇(FE3)和甲胎蛋白(AFP)，結(jié)合孕婦年齡可計算出患病的危險度。此法可篩查出約60%～80%的21-三體綜合征胎兒。B超測量胎兒頸項皮膚厚度也可作為產(chǎn)前診斷的重要指標(biāo)。孕母如曾生育21-三體綜合征患兒，應(yīng)查夫妻雙方染色體，以排除易位攜帶者或嵌合體。若母親21/21易位攜帶者，應(yīng)節(jié)育。高度懷疑本病者應(yīng)行羊水穿刺，取羊水細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞進(jìn)行染色體核型分析，異常者考慮終止妊娠。 3．妊娠期間，尤其早期應(yīng)避免用化學(xué)藥物以及放射線照射，預(yù)防傳染性肝炎和其他病毒性感染的發(fā)生。 18-三體綜合征 18-三體綜合征（18-trisomy syndrome, Edwards syndrome）是僅次于21-三體綜合征的第二種常見常染色體三體征。由Edwards等于1960年首次報道。主要臨床表現(xiàn)為多發(fā)畸形，重度智力低下。本病在新生嬰兒中的發(fā)生率為1：4000 ～1：5000，男女之比為1:3～1:4 。 【病因】 18-三體綜含征的發(fā)生機制主要是卵細(xì)胞減數(shù)分裂過程中染色體不分離所致，多數(shù)發(fā)生在有絲分裂Ⅱ期。與年齡關(guān)系密切，高齡孕婦胎兒的患病風(fēng)險明顯增加，其自然流產(chǎn)率高。 【臨床表現(xiàn)】 1.生長發(fā)育障礙 出生前、后生長障礙，多為小于胎齡兒（平均約2240g），喂養(yǎng)困難，反應(yīng)低下，骨骼、肌肉發(fā)育不良。新生兒早期肌張力低，以后肌張力增高，因而限制大腿充分外展能力。精神和運動發(fā)育遲緩。 2．多發(fā)畸形 (1)顱面部：小頭畸形，頭前后徑長，枕骨突出；小眼畸形、眼距寬，有內(nèi)眥贅皮、角膜混濁、白內(nèi)障、虹膜缺損等；鼻后孔閉鎖；腭弓高窄，下頜小，唇裂或腭裂；耳位低，畸形耳。 (2)胸部：頸短，胸骨短，乳頭小且發(fā)育不良，乳距寬，第12肋骨發(fā)育不良或缺如。 (3)多種先天畸形：80%～95%的病例有先天性心臟病，主要為室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損等。消化道畸形可見結(jié)腸旋轉(zhuǎn)不良、臍疝和腹股溝疝、幽門狹窄、梅克爾憩室等。30%～60%患兒有泌尿系畸形，可見多囊腎、異位腎與馬蹄腎、腎盂積水、雙腎及雙輸尿管，尤以馬蹄腎、重復(fù)腎、雙輸尿管為多見。男性多有隱睪，見陰囊畸形；女性可有雙角子宮、陰蒂肥大及雙陰道。可有甲狀腺發(fā)育不良、胸腺發(fā)育不良。 (4)四肢：患兒有特殊的握拳姿勢：手指屈曲，拇指、中指及示指緊收，示指壓在中指上，小指壓在無名指上，手指不易伸直，如被動地伸直時，則中指及小指斜向尺側(cè)，拇指及示指斜向橈側(cè)，示指與中指分開，形成“V"字形。指甲發(fā)育不良。母趾短且背屈，骨突出，呈搖椅底樣足。偶見短肢畸形。 (5)皮膚及皮紋：皮膚多毳毛，皺褶多，出現(xiàn)血管瘤。指紋特征包括六個以上弓形紋，第五指只有一橫紋，30%有通貫手（或稱猿線）以及軸三射遠(yuǎn)位，呈t´或t"。 3．重度智力落后。 4．X線檢查 拇指及第1掌骨短，第3、4、5指向尺側(cè)偏斜，顱骨穹隆菲薄，枕骨突出，上、下頜骨發(fā)育不良，鎖骨內(nèi)1/3發(fā)育不良或缺如，肋骨纖細(xì)削尖，胸骨發(fā)育不良，骨化中心減少，胸骨可有異常分節(jié)。 【實驗室檢查】18-三體綜合征臨床表現(xiàn)多種多樣，沒有一種畸形是18-三體綜合征特有的，因此，不能僅根據(jù)臨床畸形做出診斷，必須做染色體核型分析。 患者的核型有三種：80%為47,XY(XX),+18；10%為嵌合體，即46, XY(XX)/47, XY(XX)，+18；其余為各種易位，主要是18號與D組染色體的易位。雙親是平衡易位攜帶者而導(dǎo)致18-三體綜合征者很少。 【治療和預(yù)后】本病無特殊療法。患兒最多存活幾個月，存活1年以上者不到10%。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多新技術(shù)如比較基因組雜交、定量熒光PCR等可用于18-三體的產(chǎn)前診斷。 三、性染色體異常 先天性卵巢發(fā)育不全綜合征 先天性卵巢發(fā)育不全綜合征又稱Turner綜合征(Turner syndrome, TS)，是由于全部或部分體細(xì)胞中一條X染色體完全或部分缺失所致。1930年，由Ullrich首次報道。1938年，Turner對7例具有女性表型，但有原發(fā)性閉經(jīng)、性發(fā)育不良、頸蹼、肘外翻和身材矮小等體征的患者做了詳細(xì)的臨床描述，故該病又稱為Ullrich-Turner綜合征1954年，Polani證明本癥大多數(shù)患者X染色質(zhì)為陰性。1959年，Ford證實患者的核型為45, X。TS是第一個被描述的性染色體異常疾病，也是唯一的人類出生后能存活的完全單體疾病�；町a(chǎn)女嬰中的發(fā)病率為1：2000～1：25000 患者的卵巢組織被條索狀纖維所取代，故缺乏女性激素，導(dǎo)致第二性征不發(fā)育和原發(fā)性閉經(jīng)。其核型復(fù)雜多樣，包括：①單體型：45, XO，此型最多見，約占臨床病例的40%～60%，此核型胎兒中95%自然流產(chǎn)淘汰，僅少數(shù)存活出生，有典型的臨床表現(xiàn)；②嵌合型：45, X0/46,XX，約占本征的2 5%；③X染色體結(jié)構(gòu)異常：約占本征的2 5%，包括X染色體短臂或長臂缺失，46,X,deI(Xp)或46,X,deI(Xq)或等臂染色體46,X,i(Xq)等。一般認(rèn)為單體型是由于生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時卵子或精子的性染色體不分離所致。 【臨床表現(xiàn)】 典型的臨床表現(xiàn)為：生長落后、性發(fā)育不良以及具有特殊的軀體特征。 1．生長發(fā)育落后 出生時即有身高、體重落后，手、足淋巴水腫，頸側(cè)皮膚松弛。2～3歲時生長速度顯著緩慢，至青春期落后明顯，骨成熟和骨骺融合延遲，未經(jīng)治療的患者成年身高為135 ～140cm。 身材矮小是TS最常見的臨床特征，宮內(nèi)生長遲緩、嬰兒與兒童期生長速率減慢與青春期缺乏生長加速是導(dǎo)致身材矮小的重要因素。TS患者出生時平均身高小于47cm，而在兒童期生長落后更為明顯：1.5歲時，50%的TS患者身高小于第5百分位數(shù)；3.5歲時，75%的TS患者身高小于第5百分位數(shù)。嵌合型的TS患者生長落后表現(xiàn)不一，但2歲時，仍有50%身高小于第5百分位數(shù)。成人TS患者的身高較正常人均值矮20cm左右。 2．性發(fā)育不良 表現(xiàn)為青春期無第二性征發(fā)育，原發(fā)性閉經(jīng)或成年期無排卵和不育。部分患者會出現(xiàn)自發(fā)的性發(fā)育，2%-5%的患者可出現(xiàn)自發(fā)月經(jīng)。 3．特殊的軀體特征 顏面部皮膚色素痣、頸短、頸蹼、后發(fā)際低、盾狀胸、乳頭間距增寬，肘外翻、第4及第5掌骨短、凸指甲等。 4．可伴其他畸形 如35%患兒伴有心臟畸形（主動脈縮窄）；25%的患者有腎臟畸形（馬蹄腎、異位腎、腎積水等）；10%-25%有脊柱側(cè)凸。 5．大部分患者智力正常，有時可伴有不同程度的智力低下。 由于遺傳物質(zhì)丟失的量不同，TS患兒的臨床表現(xiàn)亦不一致，即TS核型與表型之間存在依賴性。45,X單體型患者可出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)，而嵌合體患者臨床表現(xiàn)差異較大，臨床癥狀的輕重主要取決于正常與異常細(xì)胞系所占的比例。部分含有標(biāo)記染色體(marker chromosome，mar)的患者，由于mar的來源及構(gòu)成不同，可引起不同的遺傳效應(yīng)。含mar的細(xì)胞株比例若在50%以上，則較易出現(xiàn)智力低下的表現(xiàn)。智力落后尚與標(biāo)記染色體的活性狀態(tài)有關(guān)。來源于Y染色體的mar，患者表型可為女性，有TS的體征，但比含有X染色體來源的mar患者的癥狀輕微，較少出現(xiàn)身材矮小，軀體特征不明顯，一般不會出現(xiàn)智力低下的表現(xiàn)。 環(huán)狀染色體的臨床表現(xiàn)與環(huán)的大小有關(guān)，小的環(huán)狀染色體比大的環(huán)狀染色體對機體的危害更為嚴(yán)重，因為小的環(huán)狀染色體不能被滅活，因此某些基因（環(huán)狀的部分）可以在環(huán)狀染色體和正常染色體均有表達(dá)，形成功能二倍體，導(dǎo)致更嚴(yán)重的表型，臨床表現(xiàn)比45,X單體更為嚴(yán)重，可出現(xiàn)嚴(yán)重的智力落后，生長發(fā)育遲緩，面容丑陋，有內(nèi)眥贅皮、鼻孔上翹、人中長、眼距寬、斜視、并指等，可伴有多發(fā)性先天畸形，特別是心臟畸形，如室間隔缺損、二尖瓣狹窄等。 含有Y染色體或有來源于Y染色體物質(zhì)的患者，臨床表型差異較大，可為女性表型，也可為男性表型。攜有Y染色體或Y染色體來源序列的TS患者發(fā)生性腺母細(xì)胞瘤和無性細(xì)胞瘤的比率高達(dá)30%，并隨年齡的增長而明顯增加，出生后10年性腺腫瘤的發(fā)生率為3%,15年為20%,25年為75%。其中約2/3為性腺母細(xì)胞瘤，10%為更惡性的內(nèi)胚竇瘤或胚胎癌。 【診斷】 1．臨床診斷 約半數(shù)的TS患兒因有典型的臨床表現(xiàn)在出生時或嬰兒期診斷，大部分患兒則因兒童期出現(xiàn)身材矮小或青春期出現(xiàn)性發(fā)育遲緩或原發(fā)性閉經(jīng)而被診斷。 生長落后可以是TS患兒青春前期的唯一臨床表現(xiàn)，因無其他的特殊體征，不易引起家長的注意以及醫(yī)師的重視，對這部分患兒可能僅注重生長激素分泌狀況的檢查，忽視染色體核型分析而造成漏診。 2．實驗室診斷 TS的確診依賴于外周血淋巴細(xì)胞染色體核型分析。 近年通過分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，有3%～60%的細(xì)胞遺傳學(xué)診斷為單體型的患者，實際為隱匿性嵌合體，其體內(nèi)比例較小的細(xì)胞株可含有X染色體、Y染色體或有來源于Y染色體的片段。約6%-9%的隱匿性嵌合體中可以發(fā)現(xiàn)Y染色體或來源于Y染色體的片段；而細(xì)胞遺傳學(xué)難以鑒別的標(biāo)記染色體或環(huán)狀染色體約一半是來源于Y染色體。 患者血FSH、LH明顯升高，E2降低，提示卵巢功能不良。 盆腔B超檢查可顯示子宮、卵巢發(fā)育不良，嚴(yán)重者呈纖維條索狀。 【鑒別診斷】 根據(jù)臨床表現(xiàn)以及染色體核型分析進(jìn)行診斷并不困難，但TS復(fù)雜多樣的核型給臨床診斷與遺傳咨詢帶來了很大困難。本病應(yīng)與下列疾病進(jìn)行鑒別。 1．生長激素缺乏癥 因生長激素分泌不足所致，多無畸形，染色體核型正常。 2．青春期發(fā)育遲緩 本病雖青春期較正常兒童延緩數(shù)年，但最后可達(dá)到正常發(fā)育水平，其核型正常。 3．Noonan綜合征 臨床表現(xiàn)與Turner綜合征相似，但智能發(fā)育障礙多見，常合并肺動脈狹窄及房間隔缺損，其核型正常。 【治療和預(yù)后】 治療原則：改善其最終成人期身高和性征發(fā)育，保證患兒心理健康。 1．基因重組人生長激素 盡管對于TS患兒的GH-IGF-I軸受損存在爭議，但生物合成的人生長激素(rhGH)已被用于TS患兒的治療。GH可以促進(jìn)TS患兒的生長，提高最終身高，早期診斷、早期治療的患兒身高甚至可以達(dá)到正常范圍。用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測甲狀腺功能及骨齡發(fā)育情況。 影響GH治療效果的主要因素是GH的劑量以及雌激素治療前GH的治療時間。TS患兒對GH的治療反應(yīng)呈劑量反應(yīng)曲線，劑量越大，治療效果越好。但目前對于開始應(yīng)用GH的時間以及劑量尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為在患兒的身高位于正常女性生長曲線的第5百分位數(shù)以下時，即應(yīng)開始GH的治療，甚至可在2歲時開始治療。GH的推薦劑量為0.15U/(kg.d)。 應(yīng)用GH洽療TS，目前尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的副作用。有報道GH治療可出現(xiàn)因顱內(nèi)壓增高引起的頭痛、嘔吐、水腫、胰島素抵抗等，但發(fā)生率均低。長期的GH治療對心血管系統(tǒng)，對脂肪、碳水化合物代謝均無明顯影響。GH治療時，空腹及餐后胰島素水平升高，停止使用GH后恢復(fù)正常。在治療過程中出現(xiàn)一過性肝功能異常，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶和 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶一過性升高。GH治療不會引起色素痣的增多及增大。 2．雌激素的應(yīng)用 TS患兒1 2～14歲后可開始雌激素替代治療，模仿正常的性發(fā)育過程，促進(jìn)乳房的發(fā)育和女性體征的形成。開始治療時間應(yīng)個體化，充分考慮社會心理因素。 開始治療時雌激素的劑量應(yīng)較小，如倍美力0. 3125mg/d(l/6～1/4成人劑量)，用6～12個月；然后每3～6個月逐漸增加劑量至0. 625mg/d。根據(jù)治療的反應(yīng)及Tanner分期、骨齡、子宮的生長情況調(diào)整劑量，持續(xù)治療1～2年。第一次陰道出血發(fā)生后或雌激素治療已經(jīng)12～24個月考慮建立月經(jīng)周期時，開始加用孕激素如甲羥孕酮。 極少數(shù)嵌合型患者可能有生育能力，但其自然流產(chǎn)率和死胎率極高，且30%活產(chǎn)子代患有染色體畸變，以45,X/46, XX和47, XX(XY),+21多見。 先天性睪丸發(fā)育不全綜合征 先天性睪丸發(fā)育不全綜合征又稱Klinefelter綜合征(Klinefelter syndrome)，是由于生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂中，卵子形成前的性染色體不分離；或形成精子時，XY不分離所致。1942年Klinefelter首先發(fā)現(xiàn)并描述了患者的臨床特征為小睪丸及青春期乳房發(fā)育。1959年Jacobs等首次用細(xì)胞遺傳學(xué)方法證實了染色體異常。本病在新生男嬰中發(fā)病率為l/500～1/800，在男性生殖腺發(fā)育不全和不育患者中高達(dá)30%。絕大多數(shù)患者的核型為47，XXY；少數(shù)為嵌合型46, XY/47,XXY；還可見到48, XXYY及49，XXXYY等核型。 【臨床表現(xiàn)】Klinefelter綜合征除不育外，無顯著的畸形。在年幼兒童中亦很少診斷此綜合征，因為只能在觀察到非特異的外生殖器畸形，如睪丸萎縮、尿道下裂及陰莖與陰囊發(fā)育不全時才檢查診斷。 在青春期以前很難根據(jù)臨床表現(xiàn)確診，青春發(fā)育期可有以下表現(xiàn)： 1．性發(fā)育不良 睪丸小而硬、陰莖短，陰囊的大小及色澤正常。由于無精子產(chǎn)生，故患者不育。 2．男性表型，體格瘦長，皮下脂肪較豐滿。第二性征發(fā)育差，有女性化表現(xiàn)，25%的患者有乳腺發(fā)育，皮膚細(xì)嫩，而喉結(jié)較小，無胡須。 3．患者可有性格孤僻、神經(jīng)質(zhì)、膽小或過于放肆。部分患者有精神異常及患精神分裂癥傾向。一部分患者智力低下，但大多數(shù)智力正常，XX染色體越多則智力發(fā)育障礙越明顯。 4．促性腺激素水平高，血漿睪酮水平較正常低。 【診斷和鑒別診斷】 本病在青春期前缺乏明顯癥狀不易認(rèn)識，對智力落后或行為異常的男性患兒做染色體核型分析可協(xié)助診斷。但應(yīng)注意與青春期發(fā)育遲緩相鑒別。 【治療及預(yù)后】11～12歲后開始雄激素治療，促進(jìn)第二性征的發(fā)育。可用長效睪酮制劑肌內(nèi)注射，從11歲起，每3周注射一次25mg，漸增至50mg，以后每年增加50mg，至成年時每次250mg。治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測血睪酮水平。 脆性X染色體綜合征 脆性X染色體綜合征(fragile X syndrome)是一種X連鎖顯性遺傳病，臨床以智力低下、巨睪癥、特殊面容、語言行為障礙為特征。主要為男性發(fā)病，女性可有異常表型。1969年，Lubs最先報告本病。1977年，Sutherland用G顯帶方法證實在Xq27～Xq28存在脆性部。1985年，MuIIIGan將脆性部位準(zhǔn)確定位于Xq27.3。1991年，Verkerk在脆性X染色體綜合征的患者中發(fā)現(xiàn)致病基因FMR-1(fragile X mental retardation)。本綜合征是人類智力低下的常見病因之一，發(fā)病率男性為l/1500，女性為1/2500。 【發(fā)病機制】 脆性X智力低下基因l(fragile X mental retardation gene 1，FMR-1)位于X染色體的長臂遠(yuǎn)端Xq27.3區(qū)的脆性部位，含17個外顯子和1 6個內(nèi)含子，全長38kb。 在基因的5´非翻譯區(qū)存在一段數(shù)目可變的(CGG)n重復(fù)序列，其上游250bp處存在一CpG島。正常人群FMR-I基因(CGG)n重復(fù)次數(shù)在5～50之間。FMR-1基因內(nèi)(CGG)n重復(fù)序列的不穩(wěn)定性擴(kuò)增及CpG島的異常甲基化是導(dǎo)致脆性X染色體綜合征的分子機制。 FMR-1基因突變有三型：中間突變、前突變和完全突變。中間突變(CGG)n重復(fù)數(shù)在40～60之間，前突變(CGG)n重復(fù)數(shù)在50～200之間，兩者CpG島均無異常甲基化，FMR-1基因表達(dá)正�；蚧菊�，個體常無異常表型或具有輕微的行為問題。(CGG)n重復(fù)數(shù)超過200時為完全突變，常伴有CpG島異常甲基化，使FMR-I mRNA的翻譯受抑制，從而造成臨床癥狀。另外，FMR-I基因編碼區(qū)發(fā)生缺失或錯義點突變盡管少見，也將引起脆性X智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein, FMRP)表達(dá)異常或者產(chǎn)生不同功能的FMRP，從而形成類似的臨床癥狀。 脆性X染色體綜合征的遺傳機制比較復(fù)雜。FMR-I基因是一個不穩(wěn)定的致病突變，前突變不會致病，但有發(fā)展成全突變基因的潛能。而全突變基因出現(xiàn)異常甲基化，該基因滅活后，男性會發(fā)病，女性則依據(jù)正�；蛩谌旧w隨機滅活的程度而表現(xiàn)出不等的外顯率。正常男性傳遞者所具有的fra X基因，實際可能處于前突變階段，故其女兒雖獲得該基因，表型仍是正常的。但其女兒在胚胎發(fā)育和卵細(xì)胞發(fā)育過程中，可使CGG重復(fù)序列進(jìn)一步增加而形成全突變，因而傳遞給男孩時，男孩即發(fā)病，傳遞給女孩時將產(chǎn)生女性攜帶者。 【臨床表現(xiàn)】 男性患者絕大多數(shù)具有典型臨床表現(xiàn)；女性70%為智力正常的攜帶者，僅30%女性雜合子表現(xiàn)出不同程度智力低下�；颊叩牡湫团R床表現(xiàn)為： 1．智力低下 男性患者中度以上智力低下者占80%以上，女性多表現(xiàn)為輕度智力障礙、學(xué)習(xí)困難或智商正常�；颊叩挠嬎隳芰Σ�，抽象思維及推理能力方面均有缺陷。 2．語言障礙 為本綜合征常見的特征。多表現(xiàn)為會話和言語表達(dá)能力的發(fā)育嚴(yán)重遲緩，學(xué)語年齡延遲、詞匯量少、語言重復(fù)單調(diào)、模仿語言、持續(xù)語言。 3．行為障礙 絕大多數(shù)患者有多動、注意力不集中，以年齡小者較為突出，隨年齡增長而減輕。多動的程度與智商無關(guān)，甚至智商較高者更明顯，孤獨癥也較常見。 4．特殊面容 包括頭圍增大、臉長窄、前額突出、虹膜顏色變淡藍(lán)、大耳或招風(fēng)耳、腭弓高、嘴大唇厚、下頜突出等。成年人比兒童更典型�；颊呱聿妮^高。 5．巨睪癥 為特征性改變，多數(shù)在青春期發(fā)生，年幼兒少見，但有報道5個月嬰兒表現(xiàn)有巨睪。一般認(rèn)為睪丸體積大于正常同齡人的最高值即可稱巨睪。 6．癲癇 以強直陣攣性發(fā)作多見，其次為復(fù)雜部分性，發(fā)作一般不頻繁，始于兒童或青少年期，成年后消失。 7．其他異常 可有結(jié)締組織功能失調(diào)表現(xiàn)，如可過度伸直的指關(guān)節(jié)、大手、扁平足、二尖瓣脫垂、主動脈延長等。還可有共濟(jì)失調(diào)、腱反射亢進(jìn)、瞼痙攣等神經(jīng)系統(tǒng)體征。皮紋特點為：弓形紋、反箕形紋增多，而正箕形紋減少，指嵴紋總數(shù)和絕對嵴紋數(shù)值增高。 【實驗室檢查】 根據(jù)本病典型的臨床癥狀可基本作出診斷。染色體檢查通常在低或無葉酸和胸腺嘧啶的培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)，但是陽性率低，不能測出攜帶者。 基因診斷是目前診斷FraX綜合征最可靠的方法，包括DNA連鎖分析、Southern E印跡雜交法、PCR技術(shù)等。直接DNA連鎖分析費時；Southern印跡雜交有較高的靈敏性及特異性，可以同時檢測CGG的拷貝數(shù)和甲基化狀態(tài)；PCR技術(shù)靈敏度高，通常作為篩查診斷。 【治療】 本病無特效治療。特殊教育、行為療法、社會技能訓(xùn)練和藥物治療等可改善部分患病個體的預(yù)后。葉酸治療：對葉酸治療的療效存在爭議。部分學(xué)者認(rèn)為給予葉酸每日0.5～2mg/kg，可改善患者行為和運動能力、語言質(zhì)量等，但對智力的改善不明顯，對成年患者無效。中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑：對于改善注意力缺乏、活動過度有較好的效果。中樞性興奮劑主要有哌甲酯、右苯丙胺等。 另外，對男性脆性X染色體綜合征者間歇性暴躁行為，最常應(yīng)用的藥物為硫利達(dá)嗪。 【預(yù)防】 脆性X染色體陽性者均應(yīng)進(jìn)行家系調(diào)查，發(fā)現(xiàn)雜合子并進(jìn)行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。高危孕婦應(yīng)產(chǎn)前檢查，發(fā)現(xiàn)脆性X染色體陽性的男性胎兒應(yīng)終止妊娠。
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