脂肪肝

    脂肪肝是指由多種疾病和病因引起的肝臟脂肪變性。正常肝內(nèi)脂肪含量約占肝重的4%～5%，這些脂類包括磷脂、甘油三酯、脂酸、膽固醇及膽固醇脂，其中以磷脂為主。當(dāng)肝內(nèi)脂類含量超過肝重的5%時，或組織學(xué)上每單位面積見l/3以上肝細(xì)胞脂肪變性時稱為脂肪肝。脂肪肝時肝內(nèi)積聚的主要是甘油三酯。除以甘油三酯增加為主外，其他脂類成分、糖原含量、肝臟蛋白質(zhì)及水分也相應(yīng)改變。由于脂代謝酶的遺傳性缺陷而導(dǎo)致脂肪酸、膽固醇或類脂復(fù)合物在肝臟等處沉積的脂沉積癥不屬于脂肪肝的范疇。近年來由于生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)變化及預(yù)防保健措施相對落后，我國脂肪肝的發(fā)病率呈上升趨勢，而且發(fā)病年齡越來越小。

   【發(fā)病機(jī)制】脂肪肝的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要涉及肝內(nèi)脂肪代謝失常，脂肪變性的肝細(xì)胞發(fā)生氣球樣變和點狀壞死，小葉內(nèi)炎癥以及脂肪肝并發(fā)纖維化等諸方面。

    1．脂肪代謝過程  食物中的脂肪經(jīng)酶水解并與膽鹽結(jié)合，由腸黏膜吸收，再與蛋白質(zhì)、膽固醇和磷脂形成乳糜微粒。乳糜微粒是運(yùn)輸外源性甘油三酯的主要形式，到達(dá)肌肉后甘油三酯經(jīng)分解作為其活動的主要能源；在脂肪組織中脂酸經(jīng)酯化為甘油三酯作為儲存的能源；也可轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)一步代謝。

    乳糜微粒進(jìn)入肝臟后在肝竇庫普弗細(xì)胞內(nèi)分解成甘油和脂酸。脂酸進(jìn)入肝細(xì)胞后在線粒體內(nèi)氧化、分解而釋出能量；或酯化合成甘油三酯；或在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)化成為磷脂及形成膽固醇酯。肝細(xì)胞內(nèi)的大部分甘油三酯與載脂蛋白等形成極低密度脂蛋白( VLDL)，并以此形式進(jìn)入血液循環(huán)。

    2.脂肪代謝的影響因素  脂肪組織中脂酸的動員受許多因素的影響：葡萄糖利用率低，胰高糖素、腎上腺皮質(zhì)激素、生長激素、甲狀腺素等分泌增加，交感神經(jīng)興奮等均增加脂酸的動員；而葡萄糖利用率增高，胰島素分泌增加，及交感神經(jīng)阻滯劑、煙酸、三磷酸腺苷等均可減少脂酸的動員。動員的內(nèi)源性脂酸進(jìn)入肝臟后大多合成甘油三酯，并以VLDL形式再排泌入血。VLDL在血中去脂成為脂酸提供能量給各種組織器官，

    3.脂肪肝的發(fā)病機(jī)制   脂類代謝障礙是產(chǎn)生脂肪肝的原因，主要從以下幾個環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響：①食物中脂肪過量可使血中乳糜微粒異常增高，為肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的合成提供大量前體；熱量攝人過高也可導(dǎo)致脂肪肝。②脂肪組織釋放過多的游離脂肪酸進(jìn)入血中，饑餓、創(chuàng)傷及糖尿病時可促進(jìn)這一過程。③肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯及游離脂肪酸合成增加。食物中缺乏必需脂肪酸，急性酒精中毒，急性蘇氨酸缺乏，及攝人大量巴比妥鹽等可通過此機(jī)制誘發(fā)脂肪肝。④肝細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸清除減少。過量飲酒、膽堿缺乏、四氯化碳和乙硫氫酸中毒等均可抑制肝內(nèi)游離脂肪酸的氧化。乙硫氨酸中毒及膽堿缺乏還可阻斷磷脂的合成。⑤脂蛋白合成障礙，常發(fā)生于脂肪肝后期肝功能嚴(yán)重受損時。

    【病理學(xué)評估】綜合評估脂肪肝病理學(xué)改變有助于了解其病因、肝結(jié)構(gòu)的損害及預(yù)后。完整的評估包括三方面：

    1.脂肪肝的類型  包括大泡型、小泡型、混合型、灶性型及脂肪性肉芽腫。

    2．肝腺泡區(qū)的部位  包括小葉中央靜脈周圍（Ⅲ帶）和匯管區(qū)周圍（I帶）。

    3.脂肪肝的分度和分期  根據(jù)肝臟脂質(zhì)含量占肝濕重的比率或肝活體組織病理切片脂肪染色鏡檢，可將脂肪肝分為輕、中、重三度。輕度：含脂肪5%～10%或每單位面積見1/3～2/3的肝細(xì)胞脂肪變性；中度：含脂肪10%～25%或2/3以上肝細(xì)胞脂肪變性；重度：含脂肪25%～50%或以上，或幾乎所有肝細(xì)胞均發(fā)生脂肪變性。根據(jù)肝組織病理學(xué)變化，可將脂肪肝分為三個時期：I期為不伴炎癥反應(yīng)的單純性脂肪肝；Ⅱ期為伴有匯管區(qū)炎癥和纖維化的脂肪性肝炎，包括酒精性肝炎(alcoholic hepatitis，AH)和非酒精眭脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)；Ⅲ期為脂肪肝伴肝小葉內(nèi)纖維組織增生乃至完全纖維化假小葉形成即脂肪性肝硬化。脂肪肝的分度和分期之間并無必然聯(lián)系，從脂肪肝至脂肪性肝硬化的轉(zhuǎn)化過程中，脂肪性肝炎是一個重要的中間環(huán)節(jié)，但灑精性脂肪肝有時例外。

    肝脂肪變性時，肉眼可見肝臟彌漫性腫大，色較蒼白或呈淡黃色，表面平滑,包膜緊張，邊緣較鈍,質(zhì)地略軟，切面呈淡黃色而稍隆起,觸之油膩感。顯微鏡下可見肝細(xì)胞內(nèi)脂肪呈微滴狀，脂滴被光面與粗面內(nèi)質(zhì)同包圍，可互相融合成大脂滴乃至形成脂肪囊腫。囊腫破裂可致炎癥滲出、淋巴細(xì)胞浸潤。輕者肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)多少不等的小脂肪空泡，多分布在核的周圍；重者空泡大而多，散布在整個胞漿中,甚至融合成大空泡，將細(xì)胞核擠壓至一邊，與脂肪細(xì)胞相似。輕、中度脂肪肝、脂肪多分布在肝小葉中央或周邊；重度脂肪肝呈彌漫分布，可累及整個肝小葉，其分布常與病因有一定的關(guān)系。隨著病變加重出現(xiàn)局部炎癥和壞死。酒精、糖尿病、肥胖癥及四環(huán)素等引起的脂肪肝，脂肪首先積聚于小葉中央?yún)^(qū)，而后彌漫分布。蛋白質(zhì)-熱量不足及黃磷等所致者其脂肪則在小葉周邊積聚。酒精性脂肪肝在其脂滴下有膠原沉積，匯管區(qū)擴(kuò)大，可有纖維化、肝硬化。脂滴占據(jù)肝細(xì)胞使肝竇受壓，可致門靜脈高壓。

   【病因】引起肝脂肪變性的原因很多，如氯仿、四氯化碳、磷等化學(xué)毒物中毒，以及妊娠中毒、酒精中毒、肥胖癥、糖尿病、慢性消耗性疾病等。

    1.酒精  是引起歐美脂肪肝最常見的病因，此型脂肪肝由嗜酒引起，75%～95%的慢性嗜酒者有不同程度的肝脂肪浸潤，肝中積聚的脂肪以甘油三酯為主。酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為酒精對肝內(nèi)甘油三酯代謝有直接毒性作用。

   2.營養(yǎng)因素  飲食過多、體重超重造成的肥胖是近年來引起脂肪肝最常見的因素之一。攝入高脂食物過多引起的脂肪肝主要與乳糜微�；蚍酋セ�脂酸過多有關(guān)，且常伴有蛋白質(zhì)缺乏。攝糖過多可刺激肝內(nèi)合成脂酸導(dǎo)致脂肪肝。

    蛋白質(zhì)-熱量缺乏是脂肪肝的另一重要原因。常見于食物攝入不足、癌癥或消化道嚴(yán)重疾病及神經(jīng)性厭食等。如果食物中缺乏蛋白質(zhì)，即使攝入的熱量足夠也可引起脂肪肝。及早補(bǔ)充蛋白質(zhì)和熱量，脂肪肝可恢復(fù)。食物中缺乏精氨酸、蘇氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸等合成載脂蛋白所需的氨基酸，也可阻礙甘油三酯轉(zhuǎn)至肝外，導(dǎo)致脂肪肝。

    3.糖尿病   據(jù)統(tǒng)計糖尿病患者的脂肪肝發(fā)病率為21%～78%，而脂肪肝患者中4%～46%患有糖尿病。胰島素依賴性糖尿病患者因胰島素缺乏，使脂肪分解代謝增加，脂蛋白合成減少，影響肝內(nèi)脂質(zhì)的移出。非胰島素依賴性糖尿病造成脂肪肝主要是由于糖類食物攝入過多及高甘油三酯血癥所致，控制糖尿病及體重可減少肝臟的脂肪浸潤。

    4．高脂蛋白血癥  各種類型的高脂蛋白血癥均可有肝脂肪變性，高甘油三酯血癥是最常見的一種，常伴肥胖或糖尿病或兩者兼有。

    5．中毒及藥物  四氯化碳、氯仿、磷等均可造成肝細(xì)胞脂肪變或壞死。腎上腺皮質(zhì)激素、某些抗心律失常藥、細(xì)胞抑制劑（抗代謝藥物）、抗生素（四環(huán)素）等可引起脂肪肝。

    【臨床表現(xiàn)】脂肪肝臨床表現(xiàn)與其病因、病理類型及其伴隨疾病狀態(tài)密切相關(guān)。根據(jù)起病方式可將脂肪肝分為急性和慢性兩大類。通常無自覺癥狀，中、重度患者可有食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹等消化系統(tǒng)癥狀及肝功能損害的表現(xiàn)。少數(shù)有黃疸和腹水。多數(shù)有肝大的體征，部分可有蜘蛛痣及門靜脈高壓征象。

    【實驗室及輔助檢查】

    1．血生化及酶學(xué)改變  脂肪肝實驗室檢查與肝活體組織檢查結(jié)果相關(guān)性較差，僅20%～30%肝活檢證實的脂肪肝有一項或多項肝功能指標(biāo)異常。主要為肝功能異常，血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-GT等升高，其中轉(zhuǎn)氨酶升高最常見，血清膽紅素可輕度升高。血脂增高，以膽固醇升高最顯著。

    2.影像學(xué)檢查  脂肪肝的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，超聲和CT可粗略判斷脂肪肝的有無及其程度，并反映肝內(nèi)脂肪分布類型，提示足否存在肝硬化、肝內(nèi)占位性病變以及膽道病變。實時超聲對彌漫性脂肪肝診斷的敏感性高于CT，當(dāng)脂肪變性累及30%以上肝細(xì)胞時，B超即可作出脂肪肝診斷。CT診斷脂肪肝的特異性高于B超，但價格較昂貴。

    3.肝活體組織檢查  脂肪肝的確診及其程度和分期的準(zhǔn)確判斷則需依靠肝活體組織檢查，由于費(fèi)用和危險性等原因，目前肝活體組織檢查僅用于與惡性腫瘤鑒別等某些特殊的臨床情況。

    【診斷】脂肪肝的診斷除依靠病史、臨床表現(xiàn)、實驗室及輔助檢查外，確診的依據(jù)是肝活體組織檢查。

    【治療】脂肪肝是可逆性病變，治療后可恢復(fù)，關(guān)鍵在于早期診斷、及時治療。治療原則包括去除病因、調(diào)整飲食及應(yīng)用去脂藥物。

1.病因治療  對過度營養(yǎng)、肥胖造成的脂肪肝，應(yīng)以調(diào)整飲食為主。限制總熱量，低糖、高蛋白飲食，脂肪不必嚴(yán)格限制。胃腸外高營養(yǎng)時，需掌握總熱量并減少糖輸入量，以避免發(fā)生脂肪肝。營養(yǎng)不良所致的脂肪肝，應(yīng)在供應(yīng)充足熱量的同時給予高蛋白飲食，輸入氨基酸液可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，有利于去除脂肪肝。對酒精性脂肪肝應(yīng)在嚴(yán)格禁酒的基礎(chǔ)上給予適當(dāng)熱量、高蛋白、高維生素飲食，脂肪量不超過總熱量的20%；也可采用丙酸睪酮肌注。由藥物或毒物引起的脂肪肝應(yīng)避免并去除有害藥物和毒物，并針對中毒進(jìn)行搶救及保肝治療。糖尿病性脂肪肝主要是糾正其代謝紊亂，補(bǔ)足所需的胰島素、糖及相應(yīng)的液體和電解質(zhì)。對于胰島素非依賴性糖尿病患者，肥胖因素較胰島素不足更為重要，此時應(yīng)限制脂肪和熱量的供應(yīng)。

    2.藥物治療  對于高脂血癥引起的脂肪肝，可應(yīng)用氯貝丁酯衍生物和洛伐他汀類藥物，這兩類藥物同時可作為肥胖、糖尿病及腎上腺皮質(zhì)激素應(yīng)用等引起的脂肪肝的輔助用藥；禁用于活動性肝病，大量飲酒或肝、腎功能不全者應(yīng)慎用。肌醇用于防治高膽固醇食物和四氯化碳等引起的脂肪肝。膽堿和甲硫氨酸則適用于蛋白質(zhì)-熱量不足引起的脂肪肝。