彌散性血管內(nèi)凝血( disseminated intravascular coagulation．DIC)是由多種病因所引起、發(fā)生于許多疾病過程中的一種獲得性出血綜合征。其主要特征是在某些致病因素作用下,血液凝固機(jī)制被激活，凝血功能亢進(jìn)，在毛細(xì)血管和（或）小動、靜脈內(nèi)有大量纖維蛋白沉積和血小板凝集，形成廣泛的微血栓。由于凝血過程加速，消耗了大量的血漿凝血因子和血小板，同時激活了纖維蛋白溶解系統(tǒng)，引起繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn),從而導(dǎo)致廣泛性出血、循環(huán)障礙、栓塞和溶血等一系列臨床表現(xiàn)。 【病因和發(fā)病機(jī)制】 1．病因 許多疾病或理化因素都可誘發(fā)DIC,主要有：①各種感染，包括細(xì)菌、病毒、瘧原蟲等；②組織損傷，如嚴(yán)重外傷或擠壓傷、顱腦損傷、大面積燒傷、大手術(shù)和產(chǎn)科并發(fā)癥等；③免疫性疾病，如溶血性輸血反應(yīng)、暴發(fā)型紫癜、狼瘡腎炎等；④新生兒疾病．如新生兒硬腫癥、窒息、呼吸窘迫綜合征、新生兒溶血癥等；⑤惡性腫瘤，如白血病、惡性淋巴瘤等；⑥巨大血管瘤、動脈瘤、急性出血性壞死性小腸炎等。 2．發(fā)病機(jī)制 DIC的病因復(fù)雜，但都與血管內(nèi)皮損傷伴血漿凝血因子活化和凝血活酶類物質(zhì)進(jìn)入血液有關(guān)，可以概括地分為下述兩個基本病理過程。 (l)凝血系統(tǒng)被激活：在上述致病因子作用下，機(jī)體產(chǎn)生白介素(IL)-6和IL-1、腫瘤壞死因子、血小板活化因子等多種前炎癥因子，促使組織因子釋放，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。 內(nèi)毒素可誘發(fā)單核細(xì)胞產(chǎn)生組織因子，組織損傷可直接釋放組織因子，紅細(xì)胞和血小板損傷可直接釋放促凝物質(zhì)。組織因子結(jié)合并活化因子Ⅷ，進(jìn)而激活外源凝血系統(tǒng)，這是DIC發(fā)病的最重要機(jī)制。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后膠原組織暴露、活化因子Ⅻ，或直接活化因子Ⅺ，進(jìn)而激活內(nèi)源凝血系統(tǒng)。凝血系統(tǒng)激活后產(chǎn)生大量病理性凝血酶，使血液呈高凝狀態(tài)，導(dǎo)致微循環(huán)內(nèi)廣泛血栓形成。 單核-巨噬細(xì)胞功能損傷不能及時清除血循環(huán)內(nèi)的凝血酶等凝血物質(zhì)；代謝性酸中毒可使血管內(nèi)皮損傷并抑制肝素的抗凝作用；循環(huán)障礙時因血液淤滯和濃縮易使血小板破壞，這些因素均可誘發(fā)或加重DIC。 在凝血系統(tǒng)被激活的同時，體內(nèi)生理抗凝血因子被消耗和功能受抑制，如抗凝血酶Ⅲ水平下降、蛋白C和蛋白S水平下降、組織因子通路抑制物( TFPl)缺乏，進(jìn)一步促進(jìn)微血栓形成。體內(nèi)廣泛性凝血過程，消耗了血小板和大量凝血因子，使血液由高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橄男缘湍隣顟B(tài)而引起出血。 (2)纖維蛋白溶解亢進(jìn)：其機(jī)制為①凝血過程所形成的纖維蛋白沉積于微血管內(nèi)和肝、脾等臟器，刺激血管內(nèi)皮釋放活化素，并使肝脾等臟器損傷后釋出纖溶酶原激活物進(jìn)入血流；②活化的因子X、Ⅻ能使血漿活化素原轉(zhuǎn)化為活化素，并能使舒血管素原轉(zhuǎn)變?yōu)槭嫜芩�，激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶；③缺氧和各種引起DIC的病因通過交感神經(jīng)-腎上腺作用，刺激血管內(nèi)皮釋放活化素；④病理性凝血酶能激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶；大量纖溶酶導(dǎo)致纖維蛋白溶解亢進(jìn)。纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)可干擾纖維蛋白單體聚合，又可與血小板膜結(jié)合造成血小板功能缺陷，同時FDP還有抗凝血酶作用，從而進(jìn)一步損害凝血功能；加之，缺氧、酸中毒、創(chuàng)傷等可致部分凝血因子失活，加重出血傾向。 以上兩個基本病理過程雖為相繼發(fā)生，但幾乎同時并進(jìn)，而兩者的進(jìn)展程度則隨病程的早晚有所差異，早期以凝血過程為主，晚期則以纖溶亢進(jìn)為主。激活的因子Ⅻ可激活緩激肽原，使之轉(zhuǎn)變成緩激肽，導(dǎo)致小血管擴(kuò)張和通透性增加，加之小血管栓塞后微循環(huán)受阻，回心血量及心排出量減少而導(dǎo)致血壓下降，進(jìn)而發(fā)生休克。 由于血管內(nèi)凝血所形成纖維蛋白條狀物與網(wǎng)眼使紅細(xì)胞通過時受到機(jī)械損傷；同時紅細(xì)胞因缺血、缺氧、毒素以及表面有纖維蛋白附著而脆性增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞變形、破裂而出現(xiàn)溶血。 【臨床表現(xiàn)】由于基礎(chǔ)疾病的不同和疾病的發(fā)展緩急不一，因而臨床上將DIC分為3型：①急性型：大多數(shù)DIC表現(xiàn)為本型，常見于嚴(yán)重感染或大手術(shù)后，起病急，病情兇險，出血嚴(yán)重，持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天；②亞急性型：病程持續(xù)數(shù)天或數(shù)周，常見于急性白血病、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移等；③慢性型：起病慢、病情輕，出血不嚴(yán)重，病程可長達(dá)數(shù)月，見于慢性疾病如巨大血管瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。DIC的主要臨床表現(xiàn)： 1．出血 最常見，常為首發(fā)癥狀。在病程的不同階段，有不同的出血表現(xiàn)，在高凝狀態(tài)一般無出血；在消耗性低凝狀態(tài)，出血明顯并逐漸加重；在發(fā)生繼發(fā)性纖溶時，出血更加嚴(yán)重。出血輕者僅見皮膚出血點或大便潛血試驗陽性，重者則為自發(fā)性多部位出血。皮膚出血表現(xiàn)為出血點、瘀點或片狀瘀斑，多見于軀干或四肢；鼻黏膜、牙齦、胃腸道出血亦較常見；穿刺部位或傷口滲血不止，且滲出血液往往不凝固；嚴(yán)重者泌尿道出血或顱內(nèi)出血。出血量多者可至貧血或休克，甚至死亡。 2.休克 表現(xiàn)為一過性或持久性血壓下降。幼嬰常表現(xiàn)為面色青灰或蒼白、黏膜青紫、肢端冰冷和發(fā)紺、精神萎靡和尿少等。休克使血流進(jìn)一步緩慢，加重缺氧和酸中毒，從而加重DIC。故DIC與休克互為因果，呈惡性循環(huán)，甚至發(fā)生不可逆休克。 3.栓塞 組織和臟器的微血栓使血流阻滯，導(dǎo)致受累器官缺血、缺氧、代謝紊亂和功能障礙，甚至壞死。臨床表現(xiàn)隨受累器官及其受累程度的不同而異：肺受累時可出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺、咯血、呼吸衰竭，也可因肺動脈高壓而引起右心衰竭；腎臟受累時表現(xiàn)為尿少、血尿，甚至腎衰竭；胃腸道受累時出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛和胃腸道出血等；腦栓塞時可出現(xiàn)昏迷、驚厥等。其他如肝功能障礙，四肢末端壞死，皮膚壞疽等。 4.溶血 急性溶血表現(xiàn)為發(fā)熱、黃疸、蒼白、乏力、腰背酸痛、血紅蛋白尿等。如溶血嚴(yán)重、超過骨髓代償能力時即出現(xiàn)貧血，稱為微血管病性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia)。 【實驗室檢查】實驗室檢查為確診DIC的依據(jù)。 1．反映消耗性凝血障礙的檢查 (l)血小板計數(shù)減少：常降至1OO×109/L以下，如呈進(jìn)行性下降則更有診斷意義。 (2)出血時間和凝血時間延長：但在高凝狀態(tài)時,出血時間可縮短。 (3)凝血酶原時間(PT)延長：超過正常對照3秒以上有意義（出生4天內(nèi)的新生兒超過20秒才有意義）。 (4)纖維蛋白原減少：低于1.6g/L有意義，個別高凝期病例反可升高超過4.Og/L。 (5)活化部分凝血活酶時間(APTT)延長：年長兒正常值為42秒，新生兒為44～73秒，早產(chǎn)兒范圍更寬。APTT比正常對照延長10秒以上才有臨床意義。高凝期APTT可縮短，低凝期及繼發(fā)性纖溶期APTT延長。 (6)抗凝血酶Ⅲ( AT-Ⅲ)測定：AT-Ⅲ是重要生理抗凝物質(zhì)，它使凝血酶、激活的因子X失去活性而起抗凝作用，在此過程中AT-Ⅲ被消耗，故DIC早期血漿中AT-Ⅲ明顯減少。正常值為80%～1O0%（活性）。 (7)因子Ⅷ測定：DIC時Ⅷ：C減少。 2．反映纖維蛋白形成和纖維蛋白溶解亢進(jìn)的檢查 (1)血漿魚精蛋白副凝試驗（plasma protamine paracoagulation，3P試驗）：此試驗在D1C早期時多陽性，但晚期以纖溶亢進(jìn)為主時，3P試驗常為陰性。新生兒3P試驗應(yīng)在出生2天以后才有診斷價值；有些疾病如惡性腫瘤、肝、腎疾病及手術(shù)創(chuàng)傷后也可出現(xiàn)3P陽性。 (2)優(yōu)球蛋白溶解時間：正常血漿的優(yōu)球蛋白含有纖維蛋白原、血漿素原及其激活因子，而不含抗血漿素，優(yōu)球蛋白溶解時間縮短反映血漿素原及激活因子的活性增強(qiáng)，表汞纖溶亢進(jìn)。正常值>120分鐘，DIC纖溶亢進(jìn)時縮短，常<70分鐘。 （3 FDP含量測定：正常人血清FDP<1Omg/L; 超過20mg/L提示纖溶亢進(jìn)，但不能作為診斷DIC的指標(biāo)。肺栓塞或動、靜脈栓塞患者也可升高。 (4)凝血時間(TT)測定：是反映凝血第3階段的試驗，正常值為（20士1.6）秒，比正常對照延長3秒以上有診斷意義。 (5)D-二聚體（D-dimer）測定：D-二聚體是一個新的抗原，產(chǎn)生于纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白時，纖維蛋白交聯(lián)和交聯(lián)纖維蛋白降解的過程中。DIC患者D-二聚體異常升高，此試驗對DIC有特異性。 此外，觀察外周血涂片中紅細(xì)胞及血小板形態(tài)亦有一定診斷價值，如紅細(xì)胞呈盔狀、皺縮、三角形、新月形及碎片等有意義；涂片上有大型血小板或有核紅細(xì)胞亦有一定意義。 3．其他檢查 近年來還開展了一些對DIC有診斷價值的方法。 (l)反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的分子標(biāo)志物：如組織因子(TF)和內(nèi)皮素-1(ET-l)等。 (2)反映血小板激活的分子標(biāo)志物：如血小板因子4(PF-4)、β-血栓球蛋白(β-TG)和α-顆粒膜糖蛋白(GMP-140)等。 (3)反映凝血和纖維蛋白溶解激活的分子標(biāo)志物：如纖維蛋白肽A(FPA)和纖維蛋白B-β15-42肽等。 【診斷】必須依據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果進(jìn)行綜合性分析，才能明確診斷。①臨床特點：患兒有誘發(fā)DIC的原發(fā)病存在，并在此基礎(chǔ)上呈現(xiàn)出血傾向、微血管栓塞、休克和溶血等臨床征象，或?qū)鼓委熡行�，即�?yīng)高度警惕DIC的可能性；②實驗室檢查：是診斷的重要依據(jù)，應(yīng)根據(jù)病情及實驗室條件選擇檢查項目，對化驗結(jié)果的分析應(yīng)結(jié)合患兒年齡、原發(fā)病性質(zhì)、DIC不同病程等特點作出判斷，動態(tài)觀察其結(jié)果變化對確立診斷的意義更大。 如在血小板計數(shù)減少、凝血酶原時間延長、纖維蛋白原含量降低、3P試驗陽性4項中有3項陽性，結(jié)合臨床特點即可作出診斷；如僅有2項陽性，則需加測血清FDP含量、優(yōu)球蛋白溶解時間和凝血酶時間；如其中有1項陽性，結(jié)合臨床恃點也可作出診斷。條件許可時，測定AT-Ⅲ、因子Ⅷ活性和D-二聚體等指標(biāo)均較為可靠。 【治療】早期診斷、及時治療是提高DIC治愈率的關(guān)鍵。 1．治療原發(fā)病 積極治療原發(fā)病、去除誘發(fā)因素是終止DIC病理過程的重要措施，如果原發(fā)病及誘因沒有消除，凝血異常繼續(xù)進(jìn)行。 2.改善微循環(huán) 低分子右旋糖酐不但能擴(kuò)充血容量、疏通微循環(huán)，還有降低血液黏稠度、減低血小板黏附和抑制紅細(xì)胞凝集等作用，因而可以改善微循環(huán)，防止或減少血栓形成。首次劑量為1Oml/kg靜滴，以后每次5ml/kg，每6小時1次，全日量不超過30ml/kg。 3.糾正酸中毒 DIC多伴有酸中毒，因此應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)酸中毒并予糾正，常用5%碳酸氫鈉。 4.應(yīng)用血管活性藥物 血管擴(kuò)張劑可解除血管痙攣，改善微循環(huán)，常用654-2、異丙腎上腺素和多巴胺等。 5．抗凝治療 其目的在于阻斷或減緩血管內(nèi)凝血過程的發(fā)展。 (l)抗血小板凝集藥物：此類藥物能阻抑血小板黏附和凝集，減輕微血栓形成，從而抑制DIC的發(fā)展。臨床上對輕型DIC、疑似DIC而未肯定診斷者或高凝狀態(tài)者，在控制原發(fā)病的基礎(chǔ)上可單獨應(yīng)用此類藥物治療。常用藥物有：①阿司匹林，劑量為每日1Omg/kg，分2～3次口服，持續(xù)用至血小板數(shù)恢復(fù)正常后數(shù)日才停藥；②雙嘧達(dá)莫（潘生�。�，劑量為每日lOmg/kg，分次口服。 (2)肝素的應(yīng)用：肝素可與AT-Ⅲ結(jié)合成復(fù)合物而起抗凝作用，對凝血3個階段均有抑制作用，并可抑制血小板聚集、裂解和促使纖維蛋白溶解。 肝素多在DIC早期應(yīng)用，使用指征：①處于高凝狀態(tài)者；②有明顯栓塞癥狀者；③消耗性凝血期表現(xiàn)為凝血因子、血小板、纖維蛋白原進(jìn)行性下降，出血逐漸加重，血壓下降或休克者；④準(zhǔn)備補(bǔ)充凝血因子（如輸血、血漿等）或應(yīng)用纖溶抑制藥物而未能確定促凝物質(zhì)是否仍在發(fā)生作用時，可先應(yīng)用肝素。 以下情況禁用或慎用肝素：①顱內(nèi)或脊髓內(nèi)出血、肺結(jié)核空洞出血、潰瘍出血：②伴有血管損傷或新鮮創(chuàng)面的患兒；③DIC晚期以繼發(fā)性纖溶為主者；④原有重度出血癥如血友病等；⑤對合并有嚴(yán)重肝臟病患者，尚有爭議，較多作者認(rèn)為弊多利少。 常用方法為：每次60～1205U/kg( 1mg=125U)加入等滲氯化鈉或10%葡萄糖液50～1OOml中靜滴，約1小時滴完，每4～6小時1次；或先以50～75U/kg靜滴，然后按每小時15～25U/kg速度持續(xù)靜滴；或每次50～1OOU/kg皮下注射，每4～6小時1次。 在應(yīng)用肝素期間必須密切觀察病情并監(jiān)測凝血功能，在每次用藥前測凝血時間（試管法）,用藥4小時后再測定1次凝血時間，要求凝血時間控制在20～30分鐘內(nèi)，如<20分鐘可加大肝素劑量，如>30分鐘且出血加重可能是用量過大，應(yīng)停用，必要時靜脈緩慢注射魚精蛋白以中和，其用量與最后1次肝素用量相等（1mg魚精蛋白可中和125U肝素），若出血仍不減輕，15分鐘后可再注射1次魚精蛋白。 停藥指征為：①誘發(fā)DIC的原發(fā)病已控制或緩解；②用藥后病情好轉(zhuǎn)，出血停止，血壓穩(wěn)定；③凝血酶原時間和纖維蛋白原恢復(fù)正�；蚪咏＃ㄇ罢咭话阌�24小時內(nèi)恢復(fù)，后者于1～3天恢復(fù)）時，即可逐漸減量至停藥。用藥時間一般可持續(xù)3～7天。血小板的回升緩慢（數(shù)天至數(shù)周），不宜作為停藥的指征。 6.抗凝血因子的應(yīng)用 已應(yīng)用臨床的有：①抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)濃縮劑：用于DIC早期補(bǔ)充AT-Ⅲ并可提升肝素的療效；②蛋白-C濃縮劑：主要用于革蘭陰性桿菌感染合并DIC，同肝素聯(lián)合應(yīng)用取得了較好的效果。 7.補(bǔ)充療法 目前認(rèn)為在活動性DIC未控制之前，補(bǔ)充下列成分是安全的：經(jīng)洗滌的濃縮紅細(xì)胞、濃縮血小板和不含凝血因子的擴(kuò)容劑（如血漿蛋白、白蛋白和羧基淀粉等）。如果DIC過程停止（指征是AT-Ⅲ測定值正常）或肝素化后仍持續(xù)出血，此時有必要補(bǔ)充凝血因子，可輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物等。 8．抗纖溶藥物 此類藥物的主要作用是阻礙纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶、抑制纖維蛋白的分解，從而防止纖維蛋白溶解亢進(jìn)性出血。DIC時繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)是機(jī)體防止血管內(nèi)凝血的一種生理性保護(hù)功能，有助于防止或消除血管內(nèi)纖維蛋白栓塞，因此在DIC早期高凝狀態(tài)，應(yīng)禁用抗纖溶藥物；若病情發(fā)展并出現(xiàn)以纖溶為主時，最好在肝素化的基礎(chǔ)上慎用纖溶抑制劑。一般可選用6-氨基己酸(EACA)，每次劑量為0.08～0.12g/kg，緩慢靜注或稀釋后靜滴，亦可采用對羧基芐胺(PAMBA)或氨甲環(huán)酸。 9.糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 在DIC時是否應(yīng)該使用糖皮質(zhì)激素尚未取得一致意見。一般認(rèn)為如果因治療原發(fā)病需要時，可在肝素化的基礎(chǔ)上慎用。
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