一、白血病 急性白血病 白血病(leukemia)是一組造血系統(tǒng)的惡性增生性疾病。由于造血細胞的遺傳學異常，導致相應血細胞不可控制的克隆性增生。過度增生的血細胞進入血流并浸潤到各組織和器官，從而引起一系列臨床表現(xiàn)。 兒童白血病中90%以上為急性白血病，慢性白血病僅占3%～5%，主要是慢性粒細胞白血病。兒童白血病是所有兒童惡性腫瘤中發(fā)病率最高的。調查顯示我國10歲以下兒童白血病的發(fā)生率為3/10萬～4/1O萬，約占該年齡時期所有惡性腫瘤的35%。兒童白血病在任何年齡均可發(fā)病，但以學齡前期和學齡期兒童多見；男性發(fā)病率高于女性。白血病是兒童時期死亡原因的前兩位疾病，雖然對兒童白血病的治療已經(jīng)取得了顯著的成就，使之成為可能治愈的疾病，但是進一步研究并改善兒童白血病的診療、降低死亡率仍然是兒科領域非常重要的工作。 【病因和發(fā)病機制】兒童白血病發(fā)病機制不清楚，目前研究認為原癌基因的轉化、抑癌基因畸變及細胞凋亡受抑是構成白血病發(fā)生的重要機制。發(fā)生的病因也尚未完全明了，可能與病毒感染、物理和化學因素、遺傳素質等有關。 【分類和分型】急性白血病的分類或分型對于診斷、治療和提示預后都有重要意義。根據(jù)增生白細胞種類的不同，可分為急性淋巴細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)和急性髓細胞性白血病(ac產(chǎn)炒面胃癌，AML)。ALL占兒童白血病的75%以上，AML，占兒童白血病的20%左右。目前，常采用形態(tài)學(M)、免疫學(I)，細胞遺傳學(C)和分子生物學(M)的方法對兒童白血病進行分型診治（即MICM綜合分型），更有利于指導治療和提示預后。 1．急性淋巴細胞性白血病 (l)形態(tài)學分型（FAB分型）：形態(tài)學分型適宜于幫助確定診斷，根據(jù)骨髓中原始幼稚淋巴細胞形態(tài)學的不同，分為L1、L2和L3三種類型；其中L3型具有比較重要的形態(tài)學特征，常常提示是成熟B-ALL，或是Burkitt白血病。 (2)免疫學分型：應用單克隆抗體檢測淋巴細胞表面抗原標記，一般可將ALL分為T、B淋巴細胞兩個系列,兒童ALL以B系細胞為主，占85%左右。 (3)細胞遺傳學改變：目前發(fā)現(xiàn)90%以上的ALL具有克隆性染色體異常，包括數(shù)量異常和結構異常。①染色體數(shù)目異常，如≤45條的低二倍體，或≥47條的高二倍體；②染色體結構或核型異常，已發(fā)現(xiàn)約有40種染色體結構異常，其中有50%為易位，比較常見和重要的有：t(1；19)( q23；p13)，可以形成F2A/PBX1融合基因，提示預后和治療效果差；t(12; 21) (pl3; q22)，形成TEL/AMLl融合基因，提示預后較好；還有t(9; 22)(q34;qll),見于95%的CML和3%～5%的兒童ALL，結果產(chǎn)生BCR/ABL融合基因，預后和療效差。 (4)分子生物學分型：ALL發(fā)生及演化中的特異基因主要有：①免疫球蛋白重鏈(IgH)基因重排；②T淋巴細胞受體(TCR)基因片段重排，尤以γ、δ基因重排特異性高；③融合基因，如EFV6-CBFA2、BCR-ABL、MLL-AF4、TEI-AMI、E2A-PBXl等。 (5)危險因素與臨床分型：目前通常根據(jù)兒童ALL的危險因素將其分為標危( SR)、中危(IR)及高危(HR)三個臨床類型，進行分型診治，不同診治方案有所不同。 1) SR-ALL：①年齡≥l歲且<10歲；②診斷時外周血白細胞計數(shù)<50×109/L；③非T-ALL；④非B-ALL；⑤無t(9;22)或BCR/ABL陽性；無t(4；11)或MLL/AF4陽性；無t(1；19)或E2A-PBXl；⑥潑尼松反應良好（潑尼松誘導治療7天，第8天外周血白血病細胞<l×109/L；⑦誘導化療第33天骨髓形態(tài)學完全緩解。 2) HR-ALL:①潑尼松反應不良（潑尼松試驗第8天外周血白血病細胞>1×l09/L）；②t(9；22)或BCR/ABL陽性；③t(4；ll)或MLL/AF4陽性；④IR-ALL治療第15天骨髓白血病細胞>25%；⑤誘導化療第33天骨髓形態(tài)學未緩解。 3)IR-ALL：必須滿足：①潑尼松反應良好；年齡≥1歲且<10歲；②無t(9；22)或BCR/ABL陽性；③SR-ALL誘導緩解治療第15天骨髓未完全緩解。同時IR-ALL還至少符合以下條件之一：①診斷時外周血白細胞計數(shù)>50×109/L,②年齡≥1O歲；③T-ALL;④t(l;19)或E2APBX1陽陛；⑤年齡<1歲且無MLL基因重排。 2．急性髓細胞性白血病( acute myeloid leukemia,AML) (1)形態(tài)學( FAB)分型：此分型將AML分為M1～M7七種類型；組織化學染色有助于各型的鑒別。 (2)免疫學分型：AML Ml-M5型可有CD33、CDl3、CDl4、CD15、MPO(抗髓過氧化物酶）等髓系標志中的l項或多項陽性，也可有CD34陽性。其中CDl4多見于單核細胞系，M6可見血型糖蛋白A陽性,M7可見血小板膜抗原Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）陽性，或CD41、CD68陽性。 (3)細胞與分子遺傳學改變：AML的染色體改變較ALL多見，常有獨立的預后價值。 【臨床表現(xiàn)】各型急性白血病的臨床表現(xiàn)基本相同，主要表現(xiàn)如下： 1.起病 大多較急，少數(shù)緩慢。早期癥狀有面色蒼白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻出血或齒齦出血等；少數(shù)患兒以發(fā)熱和類似風濕熱的骨關節(jié)痛為首發(fā)癥狀。 2.發(fā)熱 多數(shù)患兒起病時有發(fā)熱，熱型不定，可低熱、不規(guī)則發(fā)熱、持續(xù)高熱或弛張熱，一般不伴寒戰(zhàn)。發(fā)熱原因之一是白血病性發(fā)熱，抗生素治療無效；另一原因是感染。 3．貧血 出現(xiàn)較早，并隨病情發(fā)展而加重，表現(xiàn)為蒼白、虛弱無力、活動后氣促等。貧血主要是由于骨髓造血于細胞受到抑制所致， 4.出血 以皮膚和黏膜出血多見，表現(xiàn)為紫癜、瘀斑、鼻出血、齒齦出血，消化道出血和血尿。偶有顱內出血，為引起死亡的重要原因之一。出血的主要原因是：①骨髓巨核細胞受抑制使血小板的生成減少和功能不足；②白血病細胞浸潤肝臟，使肝功能受損，纖維蛋白原、凝血酶原和第V因子等生成不足；⑧毛細血管受損，血管通透性增加；④并發(fā)彌散性血管內凝血。在各類型白血病中，以M3型白血病的出血最為顯著。 5.白血病細胞浸潤引起的癥狀和體征 (1)肝、脾、淋巴結腫大：白血病細胞浸潤而發(fā)生肝、脾大，ALL尤其顯著。腫大的肝、脾質軟，表面光滑。全身淺表淋巴結輕度腫大，但多局限于頸部、頜下、腋下和腹股溝等處，其腫大程度以ALL顯著。有時因縱隔淋巴結腫大引起壓迫癥狀而發(fā)生嗆咳、呼吸困難和靜脈回流受阻。 (2)骨和關節(jié)浸潤：兒童骨髓多為紅髓，易被白血病細胞侵犯，故患兒骨、關節(jié)疼痛較為常見。約25%患兒以四肢長骨、肩、膝、腕、踝等關節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀，其中部分患兒呈游走性關節(jié)痛，局部紅腫現(xiàn)象多不明顯，并常伴有胸骨壓痛。骨和關節(jié)痛多見于ALL。骨痛的原因主要與骨髓腔內白血病細胞大量增生、壓迫和破壞鄰近骨質以及骨膜浸潤有關。骨骼x線檢查可見骨質疏松、溶解，骨骺端出現(xiàn)密度減低橫帶和骨膜下新骨形成等征象。 (3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤：白血病細胞侵犯腦實質和（或）腦膜時即引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血�。�central nervous system leukemia．CNSL）。由于多數(shù)化療藥物不能透過血-腦屏障,造成CNSL的發(fā)生率增高。浸潤可發(fā)生于病程中任何時候,它是導致急性白血病復發(fā)的主要原因。 常見癥狀為：顱內壓增高，出現(xiàn)頭痛、嘔吐、嗜睡、視乳頭水腫等；浸潤腦膜時，可出現(xiàn)腦膜刺激征；浸潤腦神經(jīng)核或神經(jīng)根時，可引起腦神經(jīng)麻痹；脊髓浸潤可引起橫貫性損害而致截癱。此外，也可有驚厥，昏迷。檢查腦脊液可以確診：腦脊液色清或微濁，壓力增高；細胞數(shù)>10×106/L，蛋白>0.45g/L；將腦脊液離心沉淀作涂片檢查可發(fā)現(xiàn)白血病細胞。 (4)睪丸浸潤：白血病細胞侵犯睪丸時即引起睪丸白血病(testicle le-ukemia，TH)表現(xiàn)為局部腫大、觸痛，陰囊皮膚可呈紅黑色。由于化療藥物不易進人睪丸，因而常成為導致白血病復發(fā)的另一重要原因。 (5)綠色瘤：是急性粒細胞白血病的一種特殊類型，白血病細胞浸潤眶骨、顱骨、胸骨、肋骨或肝、腎、肌肉等，在局部呈塊狀隆起而形成綠色瘤。 （6）其他器官浸潤：少數(shù)患兒有皮膚浸潤，表現(xiàn)為丘疹、斑疹、結節(jié)或腫塊；心臟浸潤可引起心臟擴大、傳導阻滯、心包積液和心力衰竭等；消化系統(tǒng)浸潤可引起食欲缺乏、腹痛、腹瀉、出血等；腎臟浸潤可引起腎腫大、蛋自尿、血尿、管型尿等；齒齦和口腔黏膜浸潤可引起局部腫脹和口腔潰瘍，這在急性單核細胞白血病較為常見；還有腮腺浸潤引起腮腺腫大。 【實驗室檢查】 1．外周血象 紅細胞及血紅蛋白均減少，大多為正細胞正血色素性貧血。網(wǎng)織紅細胞數(shù)大多較低，少數(shù)正常，偶在外周血中見到有核紅細胞。白細胞數(shù)增高者約占50%以上，其余正�；驕p少，但在整個病程中白細胞數(shù)可有增、減變化。白細胞分類顯示外周血出現(xiàn)原始細胞和幼稚細胞。血小板減少。 2.骨髓檢查 (l)骨髓細胞學形態(tài)檢查是確立診斷和評定療效的重要依據(jù)。典型的骨髓象為該類型白血病的原始及幼稚細胞極度增生，其比例≥30%即可確定診斷；幼紅細胞和巨核細胞減少。但有少數(shù)患兒的骨髓表現(xiàn)為增生低下。 (2)組織化學染色：常用組織化學染色以協(xié)助鑒別細胞類型。 (3)骨髓細胞的免疫學分型檢查：用流式細胞儀和單克隆抗體對骨髓細胞進行檢測，有助于診斷和鑒別白血病的細胞類型。 (4)骨髓細胞染色體檢查和白血病相關基因檢測：通過對骨髓細胞染色體分析和基因檢測，可以發(fā)現(xiàn)白血病相關染色體和分子異常，有助于白血病的遺傳學分型，對于指導預后和分型診治有重要意義。 3．溶菌酶檢查 血清中的溶菌酶主要來源于破碎的單核細胞和中性粒細胞測定血清與尿液中溶菌酶的含量可以協(xié)助鑒別白血病細胞類型。正常人血清含量為4～20mg/L；尿液中不含此酶。在急性單核細胞白血病時，其血清及尿液的溶菌酶濃度明顯增高；急性粒細胞白血病時中度增高；急性淋巴細胞白血病時則減少或正常。 4．X線檢查 白血病患兒長骨片可以顯示特有的白血病改變，如骨質疏松、骨干骺端近側可見密度減低的橫線或橫帶，有時可見骨質缺損、骨膜增生等改變。 5．其他檢查 出凝血檢查、肝腎功能檢查等可以幫助評估病情。 【診斷和鑒別診斷】典型病例根據(jù)臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象的改變即可作出診斷；尤其是骨髓細胞學檢查中發(fā)現(xiàn)原始和幼稚細胞比例≥30%即可確定診斷。發(fā)病早期癥狀不典型，特別是白細胞數(shù)正�；驕p少者，其血涂片不易找剄幼稚白細胞時，可使診斷發(fā)生困難。須與以下疾病鑒別。 1．再生障礙性貧血 本病血象呈全血細胞減少；肝、脾、淋巴結不腫大；骨髓有核細胞增生低下，無幼稚白細胞增生。 2．傳染性單核細胞增多癥 該病肝、脾、淋巴結常腫大；外周血白細胞數(shù)增高并出現(xiàn)異型淋巴細胞，易與急性白血病混淆。但本病常有EB病毒感染的證據(jù)；骨髓無白血病改變。 3.類白血病反應 為造血系統(tǒng)對感染、中毒和溶血等刺激因素的一種異常反應，以外周血出現(xiàn)幼稚白細胞或白細胞數(shù)增高為特征。根據(jù)血小板數(shù)多正常、白細胞中有中毒性改變、中性粒細胞堿性磷酸酶積分顯著增高等，可與白血病區(qū)別。 4.風濕性關節(jié)炎 有發(fā)熱、關節(jié)疼痛癥狀者易與風濕性關節(jié)炎混淆，須注意鑒別。 【治療】急性白血病的治療主要是以化療為主的綜合療法，其原則是：早期診斷、早期治療；應嚴格分型治療；藥物劑量要足，早期予以連續(xù)強烈化療；要長期治療，交替使用多種藥物。同時要早期防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病和睪丸白血病，注意支持療法。持續(xù)完全緩解2 .5～3.5年者方可停止治療。 1．支持療法 (l)防治感染：在化療階段，保護性環(huán)境隔離對防止外源性感染具有較好效果。適當用抗生素預防細菌性感染，可減少感染性并發(fā)癥；并發(fā)細菌性感染咐，應根據(jù)不同致病菌和藥敏試驗結果選用有效的抗生索治療；并發(fā)真菌感染，可選用抗真菌藥物，并發(fā)病毒感染者可選用抗病毒藥物；復方磺胺甲口惡唑預防卡氏肺囊蟲肺炎。 (2)成分輸血：明顯貧血者可輸紅細胞；因血小板減少而致出血者，可輸濃縮血小板。有條件時可酌情靜脈輸注丙種球蛋白。 (3)集落刺激園子：化療期間如骨髓抑制明顯者，可予以G-CSF、GM-CSF等集落刺激因子，促進骨髓造血恢復，縮短中性粒細胞減少的時間,減少感染。 (4)高尿酸血癥的防治：化療早期，由于大量白血病細胞破壞分解而引起高尿酸血癥，導致尿酸結石梗阻、少尿或急性腎衰竭，又稱為腫瘤溶解綜合征。預防高尿酸血癥或腫瘤溶解綜合征應注意補充液體，堿化尿液,可口服別嘌呤醇(allopurinol)。 (5)其他：在治療過程中，要增加營養(yǎng)。有發(fā)熱、出血時應臥床休息。要注意口腔衛(wèi)生，防止感染和黏膜糜爛。并發(fā)彌散性血管內凝血時及時治療。 2．化學藥物治療 目的是殺滅白血病細胞，解除白血病細胞浸潤引起的癥狀，使病情緩解、以至治愈。常用藥物劑量和用法隨方案不同而異。目前對于兒童急性白血病的治療及方案都在不斷研究、完善和發(fā)展中，化療的主要藥物和安排大致相同，但是不同方案有不同的特點，使用時需要參照具體方案要求進行。 白血病治療后完全緩解的標準是：臨床無貧血、出血、感染及白血病浸潤的表現(xiàn)；血象：血紅蛋白>90g／L，白細胞正�；驕p低，分類無幼稚細胞，血小板>1OO×109/L；骨髓象：原始和幼稚細胞<5%，紅細胞系統(tǒng)和巨核細胞系統(tǒng)正常。 急性白血病的化療通常按下述次序分階段序貫進行。 (1)誘導治療：誘導緩解治療是患兒能否長期無病生存的關鍵，需聯(lián)合數(shù)種化療藥物，最大限度地殺滅白血病細胞，盡快達到完全緩解。誘導方案中柔紅霉素(DNR)和門冬酰胺酶（asparaginase）是提高ALL完全緩解率和長期生存率昀兩個重要藥物；而阿糖胞苷( Ara-c)則對治療AML至關重要,常聯(lián)合DNR和依托泊苷(VPl6，足葉乙苷，即DAE)作為AMI的誘導治療方案。 (2)鞏固治療：強力的鞏固治療是在緩解狀態(tài)下最大限度地殺滅微小殘留病的有力措施，可有效地防止早期復發(fā)，并使在盡可能少的微小殘留病狀況下進行維持治療。ALL一般首選環(huán)磷酰胺(C)、Ara -c(A)及6-巰基嘌呤(M)，即CAM方案；AML常選用有效的原誘導方案鞏固1～2個療程，之后用大劑量Ara-c鞏固。 (3)預防髓外白血�。河捎诖蠖鄶�(shù)藥物不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸等部位，使之成為白血病的庇護所。CNSL和TL均會導致骨髓復發(fā)、治療失敗,因此有效的髓外白血病的預防是白血病特別是ALL患兒獲得長期生存的關鍵之一。ALL通常首選大劑量甲氨蝶呤十四氫葉酸鈣(HDMTX+CF)方案，配合甲氨蝶呤(MTX)、Ara-c和地塞米松(Dex)三聯(lián)藥物鞘內注射作為髓外白血病的預防治療。AML選用三聯(lián)藥物鞘內注射。 (4)維持治療和加強治療：是鞏固療效、達到長期緩解或治愈目的的重要手段。對ALL一般主張用6-巰基嘌呤(6-MP)或6-硫鳥嘌呤（ 6-TG) +MTX堆持治療，維持期間根據(jù)臨床危險因素分型選擇加強治療，總療程2.5～3. 5年。AML常選用幾個有效方案序貫治療，總療程2年左右。 3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的防治 CNSL是造成白血病復發(fā)或者死亡的重要原因之一。 (l)預防性治療：常用方法有以下3種,依據(jù)白血病的類型和病情選擇應用。 1)三聯(lián)鞘內注射(IT)：常用MTX、Ara-C、Dex 3種藥物聯(lián)合鞘內注射，不同類型白血病的用法稍有不同，根據(jù)所參照的具體方案進行。 2)大劑量甲氨蝶呤-四氫葉酸鈣( HDMTX-CF)療法：多用于ALL的鞏固和髓外白血病預防。每10天為1療程。每療程MTX劑量為2～5g/m2 ,在開始滴注MTX 36小時后開始CF解救。HDMTX治療前、后需要水化堿化治療,使尿pH>7.0,用HDMXT當天及后3天每日液體總量3000ml/m2。在用HDMTX同時，每天口服6-MP50mg/m2，共7天。 3)顱腦放射治療：多用于>3歲的HR-ALL患兒，凡診斷時白細胞數(shù)>1OO×1O9/L、有t(9；22)或t(4;11)核型異常、有CNSI，或因種種原因不宜HDMTX-CF治療者，均應進行顱腦放射治療。通常在完全緩解后6個月時進行,放射總劑量為18Gy，分15次于3周內完成；或總劑量為12 Gy，分10次于2周內完成。同時每周鞘內注射1次。放療第3周用VDex方案。 （2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的治療：發(fā)生CNSL者，給予三聯(lián)鞘內注射,第1周3次，第2和第3周各2次，第4周1次，共8次。一般在鞘內注射化療2～3次后CSF常轉為陰性。在完成誘導緩解、鞏固、髓外白血病防治和早期強化后，作顱腦放射治療。顱腦放療后不再用HDMTX-CF治療，但三聯(lián)鞘內注射必須每8周1次，直到治療終止。 4.睪丸白血病( TL)治療 初診時已發(fā)生TL者，先誘導治療到完全緩解，雙側TL者作雙側睪丸放射治療，總劑量為24～30 Gy，分6～8天完成；單側者可行切除術，亦可作睪丸放射治療；與此同時繼續(xù)進行鞏固、髓外白血病防治和早期強化治療，在維持治療期發(fā)生TL者，按上法治療，緊接著用VDLDex和VPl6+Ara-C方案各1個療程。 5．造血干細胞移植 造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)治療白血病是通過植入HLA相合的骨髓多能干細胞,使白血病患者因強烈化療和放療而受到嚴重損害的骨髓造血和免疫功能重建；同時通過移植物的抗白血病作用(graft versus leukemia，GVIL)消滅化療和放療后殘留的白血病細胞。HSCT不僅可提高患兒的長期生存率，而且有可能根治白血病。由于兒童白血病，尤其是ALL化療效果好，因此造血干細胞移植主要用于部分AML和極少數(shù)HR-ALL患兒，一般在誘導化療完全緩解后進行，其5年無病生存率約40%-60%。 6.療程和預后 總療程自維持治療算起，女孩2年半，男孩3年。近10年來由于化療的不斷改進，兒童ALL已不再被認為是致死性疾病,5年無病生存率達70%～8O%以上；急性髓細胞白血病的初治完全緩解率亦已達80%；5年無病生存率約40%～60%。 二、淋巴瘤 淋巴瘤是一組原發(fā)于淋巴結或淋巴組織的惡性腫瘤性疾病。根據(jù)腫瘤的主要成分、組織結構、臨床表現(xiàn)、預后和治療的不同可分為兩大類：霍奇金病( Hodgkin disease．HD)及非霍奇金淋巴瘤( non-Hodgkin disease,NHL)。此類腫瘤在兒童時期比較多見，約為兒童期所有腫瘤的13%。 霍 奇 金 病 霍奇金病(Hodgkin disease，HD)是一種慢性進行性、無痛的淋巴組織腫瘤。其原發(fā)瘤多呈離心性分布，起源于一個或一組淋巴結，以原發(fā)于頸淋巴結者較多見，逐漸蔓延至鄰近的淋巴結,然后侵犯脾、肝、骨髓和肺等組織。由于發(fā)病的部位不同,其臨床表現(xiàn)多種多樣。 【病理變化和分型】病變部位的淋巴結腫大，正常結構破壞，部分或全部被腫瘤組織所替代。顯微鏡下可見淋巴結被浸潤如肉芽腫，其中可見單核或多核R-S細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和漿細胞浸潤，并可有纖維組織形成。找到R-S細胞是診斷本病的依據(jù)。 研究發(fā)現(xiàn)不同的病理變化與預后關系很大，目前多采用Rye會議上提出的Lukes-But-ler分型，依預后把霍奇金病分為4型。小兒時期以結節(jié)硬化型和淋巴細胞為主型較多，這是小兒霍奇金病生存期長的原因。 1.淋巴細胞為主型 是分化最好的類型，亦可認為是霍奇金病的早期階段，其惡性程度比較低。病灶常局限于一個或一組淋巴結。臨床癥狀很輕或沒有任何不適。顯微鏡下可見在正常淋巴組織結構消失區(qū)域內，淋巴細胞和組織細胞呈不同比例的增生，而常以分化較好的小淋巴細胞和組織細胞增生為主；R-S細胞少見且不典型。淋巴結無壞死性改變。此型改變與炎癥性病變最難區(qū)別，約占本病的10%～20%，預后佳。 2.結節(jié)硬化型 此型很少演變成其他類型。好發(fā)于縱隔淋巴結，也可同時累及鎖骨上淋巴結，較少見于腹腔淋巴結，臨床發(fā)展緩慢。病變中有較多的膠原纖維束將腫瘤細胞分割成一個個結節(jié)。R-S細胞常見于裂隙狀的空白內，亦稱裂隙細胞(lacunar cell)。此型是小兒時期最常見的類型，約占本病的一半，預后僅次于淋巴細胞為主型。 3．混合型 可由淋巴細胞為主型演變而來。臨床多數(shù)有明顯的癥狀。淋巴結結構彌漫性消失，病灶中有各種不同的細胞，包括淋巴細胞、組織細胞、嗜酸粒細胞和漿細胞，并有典型的雙核、分葉核或多形核的有較大核仁的R-S細胞。這種類型變化多樣，典型的容易診斷，不典型的與炎性肉芽腫、結核、反應性增生易相混淆。確診時多已有淋巴結外浸潤，預后較差。 4.淋巴細胞削減型 為淋巴瘤的晚期，是分化最差的類型，病情發(fā)展迅速。病變中淋巴細胞稀少，可見彌漫性纖維化，R-S細胞容易找到。預后最差。 【臨床表現(xiàn)】霍奇金病以學齡及學齡前兒童發(fā)病較多，男性多于女性，男女比例達3：1以上。臨床表現(xiàn)多種多樣，主要決定于病理分型、原發(fā)腫瘤的部位和受累器官、疾病的早期或晚期等因素。 1.起病及原發(fā)損害 本病多起自淋巴結，早期的表現(xiàn)多是淺表淋巴結呈無痛性進行性腫大，常缺乏全身癥狀，進展緩慢。約2／3的病灶原發(fā)于橫膈以上，常以頸、鎖骨上、腋下及腹股溝淋巴結腫大為最早的發(fā)現(xiàn)；60%～90%的患兒是以無癥狀的頸部淋巴結腫大起��；偶 有原發(fā)損害部位在深部淋巴組織。初起時，淋巴結柔軟，彼此不粘連，無觸痛；后期增大迅速，可粘連成一巨大腫塊，觸診有“象皮樣”感。其特點為鄰近組織無炎癥，不能以此來解釋淋巴結腫大的原因。 2.壓迫癥狀 腫大的淋巴結可以引起局部壓迫癥狀，如頸、縱隔淋巴結腫大壓迫氣管支氣管，引起干咳和呼吸困難；壓迫交感神經(jīng)，出現(xiàn)Honer綜合征；壓迫喉返神經(jīng)出現(xiàn)聲音嘶啞和失語；壓迫上腔靜脈引起上腔靜脈壓迫綜合征。無原因的腹痛可由于后腹膜淋巴結腫大所致；腹膜后淋巴結腫大壓迫輸尿管導致腎盂積水；胃腸道淋巴結腫大壓迫可導致腸梗阻。 3．全身癥狀 可有低熱或呈特征性回歸熱型，高熱數(shù)天后可有幾天或幾周的無熱期(Pel-Ebstein fever)，也可表現(xiàn)為不規(guī)則間歇性發(fā)熱和持續(xù)低熱。常有食欲減低、惡心、盜汗和體重減輕。當病灶局限時這些癥狀常不出現(xiàn)。 4.淋巴結外浸潤表現(xiàn) 約有1/4的患兒在診斷時已轉移到淋巴結以外的組織，以脾、肝、肺、骨及骨髓為多見。肺部浸潤時多有呼吸加快和發(fā)熱，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭，X線改變多為絨毛狀滲出性改變，與真菌感染不易區(qū)別。肝臟受累，可出現(xiàn)肝內膽管梗阻癥狀，肝臟中度腫大，鞏膜黃染，血清膽紅素和堿性磷酸酶增高。骨髓浸潤則出現(xiàn)周圍血象中全血降低。消化道受累后可出現(xiàn)黏膜潰瘍和消化道出血。淋巴瘤發(fā)生在脊髓腔硬膜外，可引起脊髓壓迫癥狀。此外，亦可出現(xiàn)各種免疫功能紊亂如免疫性貧血、血小板減少或腎病綜合征。 【實驗室檢查】 1.血象 變化為非特異性，各種類型及各期之間差異很大。早期當病變局限時，血象可完全正常；以后可以有正細胞性貧血，白細胞數(shù)可正常、增高或降低，少數(shù)病例可見中性粒細胞或嗜酸粒細胞增多；晚期常有粒細胞和淋巴緗胞減少；除非有骨髓浸潤或脾功能亢進，血小板數(shù)正常。外周血中R-S細胞罕見。 2.骨髓象 骨髓檢查對診斷無重要意義，除非骨髓找到R-S細胞，對診斷有特殊價值，但多不易找到；在疾病的Ⅲ或Ⅳ期可做骨髓活體組織檢查，發(fā)現(xiàn)R-S細胞的陽性率較穿刺涂片高。 3.其他 常見非特異性浸潤反應，如血漿中免疫球蛋白增高，鐵、鋅、銅和轉運蛋白增高等。可能有T淋巴細胞減少、皮膚遲發(fā)超敏反應陰性、淋巴細胞轉化率降低等細胞免疫異常；疾病晚期可以有IgG、lgA、lgM下降，以IgM下降明顯，因此容易伴發(fā)帶狀皰疹病毒、真菌、結核等感染。若血沉增快，預示病性處于活動期或復發(fā)。 【診斷和鑒別診斷】 1.診斷 對于年長兒持續(xù)無原因的頸淋巴結腫大，應懷疑本病；其他部位找不到原因的慢性淋巴結腫大亦應想到此病。確診要靠淋巴結的病理檢查（應取較大的整個淋巴結），而穿刺吸取淋巴組織，因取材太少，多不可靠。 2.分期 為了比較準確地進行診斷和分期，需要注意進行以下檢查，并在此基礎上做出診斷、病理分型和分期的判斷。 常規(guī)檢查項目：①病史和體檢：特別注意有無“B”組癥狀，注意淋巴結腫大情況，尤其是滑車上淋巴結、咽淋巴環(huán)、肝脾大、骨壓痛等；②建立診斷的淋巴結活體組級檢查；③實驗室檢查，血細胞計數(shù)和分類、血沉、肝腎功能檢查骨髓細胞學檢查；④胸部X線檢查（正側位）；胸腹部的CT掃描。 必要時的檢查項目：任何具有“B”癥狀的Ⅲ～Ⅳ期的患者均需要骨髓活體組織檢查；X線骨骼攝片以發(fā)現(xiàn)有無骨骼侵犯；雙足淋巴管造影可以早期發(fā)現(xiàn)腹腔和主動脈旁淋巴結腫大；下腔靜脈造影和靜脈腎盂造影，前者可發(fā)現(xiàn)第二腰椎以上主動脈旁腫大的淋巴結，后者可以顯示輸尿管是否移位，另外腹部放療時需要了解腎臟的位置；高度頸淋巴結腫大或懷疑咽淋巴環(huán)（Waldeyer環(huán)）侵犯應進行頭頸部CT檢查。若經(jīng)上述檢查，仍不能排除有腹腔淋巴結病變時，則可作剖腹探查，取腹腔和后腹膜淋巴結和肝脾組織做病理檢查。 目前兒童霍奇金病分期采用Ann Arbor分期法基礎上的國際修正方案，主要以淋巴結受累的數(shù)量、淋巴結結外病變的范圍及病前半年的全身癥狀作為判斷標準。 3．鑒別診斷 本病需與慢性化膿性淋巴結炎、淋巴結結核、傳染性單核細胞增多癥以及其他腫瘤的淋巴結轉移相區(qū)別。慢性炎癥造成的局部淋巴結反應性增生，有時很難與本病區(qū)別，故必要時需做淋巴結活體組織檢查。 【治療和預后】若不進行治療，患者多于6～24個月內死亡，近年來，由于病理分型、臨床分期與放療、化療、手術治療等的聯(lián)合應用，療效有顯著提高。早期診斷、早期治療可能使80%以上的患者存活5年以上或痊愈。 1．治療原則 根據(jù)臨床分期進行不同的治療。治療選擇取決于患兒年齡、體格發(fā)育、疾病分期、腫瘤負荷及治療不良反應�？紤]到兒童體格發(fā)育的成熟度問題，多數(shù)霍奇金病患兒采用化療加低劑量受累野放療進行治療。 (1) IA或ⅡA期：作次全淋巴結照射。膈上病變，放射斗篷野加鋤形野；膈下病變，侵犯盆腔和腹股溝淋巴結，放射至主動脈旁淋巴結；如病變侵犯盆腔和主動脈旁淋巴結，采用全淋巴結照射；有大的縱隔腫塊，應采用化療與放療的綜合治療；病理為淋巴細胞削減型， 采用全淋巴結照射。 (2)ⅡB期：一般采用全淋巴結放療，也可采用聯(lián)合化療。 (3)ⅢA期：單純放療或照射與化療結合的綜合治療。 (4)ⅢB期或Ⅳ期：單純化療或化療加照射。 2.治療方式 主要包括化學治療和放射治療，治療過程中需要給予必要的對癥和支持治療。 (l)放射治療：根據(jù)患兒年齡、體重、病變范圍確定放射劑量，一般是20～4OGy，4～8周內完成。與化療聯(lián)合應用時，放射劑量減至25Gy即可。放射療法的副作用為照射部位的骨骼和軟組織發(fā)育障礙，因此建議8歲以下兒童盡量少用放療。目前認為兒童霍奇金病受累部位單獨放療不作為首選治療方案。 (2)化學治療：聯(lián)合化療對于兒童霍奇金病非常有效，是中晚期患者的首選治療方案。目前MOPP和ABVD方案是治療兒童霍奇金病的基本方案，兩方案間無交叉耐藥，可以交替使用；兩者也可組成MOP 3.治療并發(fā)癥 放化療都具有較強的免疫抑制作用，使受者機體抵抗力低下，容易合并病毒、真菌和原蟲感染；需要注意支持療法，必要時輸血或用抗生素治療。遠期并發(fā)癥有：①放射治療所導致的生長速度減慢；②遠期可致甲狀腺功能低下；③大劑量放射治療加化療后繼發(fā)惡性腫瘤，如急性白血病。 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 非霍奇金淋巴瘤( non-Hogkin lymphoma．NHI)是一組具有不同的組織學變化、起病部位和臨床特征的淋巴瘤。此組淋巴瘤在臨床癥狀、病理、擴散方式和對治療的反應等方面都不同于霍奇金病。兒童期非霍奇金病較霍奇金病多見，約為后者的1．5倍。其發(fā)病年齡比急性白血病大，男性多于女性，男女之比約為2：1。 【病理和分型】兒童時期的非霍奇金淋巴瘤起源于早期T細胞或成熟B細胞，其與成人不同之處在于起源于淋巴結外部位的較成人多，且多在起病早期即經(jīng)血循環(huán)或淋巴管擴散。病理分型與臨床多不一致，目前根據(jù)美國國家腫瘤研究所( National Cancer institute)的標準將其分為三型： 1.淋巴母細胞型淋巴瘤( lymphoblastic NHL) 90%起源于胸腺T細胞，10%為B前體細胞，這些腫瘤細胞通常表達CDl、CD2、CD5、CD7抗原,也可同時表達CD4、CD8；少數(shù)起源于前B細胞者，表達早期B細胞或前B細胞抗原，缺乏免疫球蛋白抗原表達。組織學檢查可見大量單一的淋巴母細胞,廣泛地浸潤整個淋巴結，其胞核較小，核膜常扭曲,染色質纖細稀疏，核仁多不明顯，胞漿較少，屬于分化差的原淋巴細胞。細胞遺傳學檢查可發(fā)現(xiàn)有染色體易位，但臨床意義尚不明確。此型多見于年齡較大的兒童，常伴有前縱隔巨大腫塊和胸水，易播散到骨髓、外周血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，需按照高危ALL治療方案治療。 2.小無核裂細胞型淋巴瘤(small non-cleaved cell lymphoma．SNCC)又稱未分化型淋巴瘤（undifferentiated type lymphoma），包括伯基特(Burkitt)淋巴瘤和多形性淋巴瘤兩個亞型。其發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤的15%～20%，以2～14歲為發(fā)病高峰。伯基特淋巴瘤在非流行區(qū)占NHL的40%～50%。伯基特淋巴瘤起源于成熟B細胞，表達單克隆性表面免疫球蛋白(SIg)、CDl9、CD20和CD22抗原,TdT酶陰性。組織學檢查可見細胞核圓或橢圓形，有的可有輕度凹陷，核膜清楚無核裂，可見2～5個明顯的核仁。胞漿嗜堿性常有空泡（內含脂肪）。浸潤的腫瘤細胞間穿插有吞噬性組織細胞，呈典型的“星空狀”表現(xiàn)，是較重要的特征，但不具有診斷意義。細胞遺傳學檢查常發(fā)現(xiàn)染色體易位，如t(8；l4)、t(2；8)、t(8；22)，這種易位使C-MYC癌基因與編碼免疫球蛋白重鏈或輕鏈的基因區(qū)段相串聯(lián)，而致瘤細胞異常增生。 3．大細胞型淋巴瘤( large cell type lymphoma)包括彌漫性大細胞型淋巴瘤和大細胞型免疫母細胞性淋巴瘤。免疫表型上二者均屬B細胞性淋巴瘤。慢性大細胞型淋巴瘤由生發(fā)中心已轉化的淋巴樣細胞惡變而來，此類淋巴樣細胞核仁較大，細胞有裂或無裂隙；大型裂隙細胞有較大的核：漿比例，并有核裂，核仁不明顯；大無裂隙細胞 其胞核呈圓或橢圓形，可見一個或多個明顯嗜堿性的核仁。其發(fā)生的部位不固定，包括胃腸道、腹部和頭頸部。大細胞型免疫母細胞性淋巴瘤由生發(fā)中心以外的已轉化的淋巴細胞惡變而來。組織切片上可見有單個核仁的間變細胞，核膜較厚，有大量嗜堿性細胞。臨床上多表現(xiàn)為回盲部腫塊，其次為單側性頸部、腹部或腹股溝淋巴結腫大， 偶見前縱隔或鼻咽部腫塊。 【臨床表現(xiàn)】 1.淋巴結腫大 頸部淋巴結無痛性腫大為NHL的早期表現(xiàn)，可以呈黃豆大小、花生米大小，甚至核桃大小，中等硬度、堅韌、均勻，早中期與皮膚無粘連、不融合、可活動，晚期融合成大的團塊狀，侵犯皮膚。部分病例起病即有多處淋巴結腫大，難以確定首發(fā)部位。 2.咽淋巴環(huán)（Waldeyer環(huán)）鼻咽、軟腭、扁桃體、舌根在內的環(huán)狀淋巴組織常是非霍奇金淋巴瘤的原發(fā)部位或受累部位。兒童可因扁桃體手術后病理檢查而發(fā)現(xiàn)和診斷：另外咽淋巴環(huán)距中樞神經(jīng)系統(tǒng)近，應注意中樞受累的可能。 3．縱隔 是兒童淋巴瘤的好發(fā)部位，尤其是淋巴母細胞型淋巴瘤。縱隔腫塊常是淋巴母細胞型淋巴瘤的首發(fā)癥狀。患者常以咳嗽久治不愈而就診，有的可以表現(xiàn)為上腔靜脈綜合征及氣管、食管、膈神經(jīng)受壓的表現(xiàn)。由于腫瘤壓迫可致呼吸困難、吞咽困難，甚至引起上腔靜脈阻塞而出現(xiàn)面部、上肢和頸部腫脹，且常合并胸水；此型亦常見頸與頭部無痛性淋巴結腫大，但很少侵犯腹腔淋巴結。 4．小腸 兒童時期小腸腫瘤中淋巴瘤侵犯占首位，而且由于回腸壁淋巴組織豐富，回腸惡性淋巴瘤的發(fā)生多于空腸。主要表現(xiàn)為腹痛、嘔吐、腹部包塊、腹瀉、消瘦等。NHL致腸系膜淋巴結腫大者多于HD,多為B細胞性淋巴瘤。 5.肝臟和脾臟 肝臟和脾臟可以是因為原發(fā)或繼發(fā)性腫大。原發(fā)于肝臟的惡性淋巴瘤少見，多為繼發(fā)性；原發(fā)于脾臟的淋巴瘤稍多，預后較好，需手術病理活體組織檢查診斷。 6．皮膚 NHL中皮膚可以發(fā)生原發(fā)或繼發(fā)性損害，尤其以皮膚的T淋巴瘤最多見。皮膚可以表現(xiàn)為紅色結節(jié)狀斑塊，周邊較硬，中心較軟，破潰后經(jīng)久不愈。好發(fā)面部、四肢、軀干，不易與脂膜炎區(qū)別。晚期NHL侵犯皮膚致多發(fā)性皮膚病變或皮下結節(jié)，為預后不良的標志。 7．骨髓 廣泛的骨髓侵犯較霍奇金淋巴瘤多見，尤其當有縱隔淋巴結腫大為主，免疫分型為T細胞者，常合并骨髓受累。因此需要做常規(guī)的骨髓穿刺檢查。 8．其他 散發(fā)性Burkitt淋巴瘤常侵犯頭、頸部，典型癥狀為頜骨病變，常因下頜和面部腫脹或鼻涕中帶血而至五官科就診，同時可有腹部膨大。約有2%的惡性淋巴瘤發(fā)生在肺部，自覺癥狀少，表現(xiàn)為肺野內邊界清楚的圓形或分葉狀陰影。骨骼常因惡性淋巴瘤通過血源或淋巴途徑播散而受侵犯，可表現(xiàn)出局部的疼痛，以股骨和骨盆常見，血清堿性磷酸酶升高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤多為繼發(fā)性，可表現(xiàn)出顱內壓增高的癥狀體征，腦脊液有蛋白和細胞數(shù)升高，如侵犯腦神經(jīng)可出現(xiàn)面部癥狀，也可以出現(xiàn)脊髓壓迫的表現(xiàn)。睪丸可以單 側或雙側受到惡性淋巴瘤侵犯。 9．全身癥狀 除上述局部癥狀外，發(fā)熱、消瘦、盜汗常是最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)。熱型常不規(guī)則，可為周期性，以后變?yōu)槌掷m(xù)性，同時乏力和全身情況隨著病情進展而加重。 【診斷和鑒別診斷】 1．診斷 主要依靠臨床表現(xiàn)、X線檢查、CT檢查及病理學檢查。確診有賴于活體組織檢查，除做病理學檢查外，還需要結合免疫組化和分子細胞遺傳學檢查確診。 (1)病理活體組織檢查：以外周淺表淋巴結腫大起病者，可以活體組織檢查確診；選擇最大和最有診斷價值的淋巴結，完整取出做檢查，不要針吸或取部分淋巴結以影響結果。有胸腔積液和腹水時，可行胸腹腔穿刺進行細胞學檢查和免疫學檢查，可以很快得到有價值的診斷結果；骨髓檢查發(fā)現(xiàn)骨髓有淋巴瘤細胞浸潤也可以提供診斷依據(jù)。如果骨髓陰性，選擇縱隔外淋巴結活體組織檢查；外周淋巴結活體組織檢查陰性，可以在影像指導下行縱隔腫塊的針刺活體組織檢查或針刺抽吸。 (2)影像學檢查：①X線檢查：常規(guī)進行胸部正側位片，觀察肺門、縱隔、支氣管周圍有無腫大淋巴結；對可疑受侵犯的骨骼攝片檢查；必要時行胃腸道鋇餐、下腔靜脈造影和靜脈腎盂造影等檢查。②CT檢查：胸腹部CT檢查可以比較清楚地顯示病變及范圍，可以重復對比觀察。③B超檢查：可以發(fā)現(xiàn)和確定外周腹腔內的腫大的淋巴結或腫塊，探察診斷胸腹腔積液情況。④磁共振：可以清楚地顯示病變及范圍，尤其是有助于發(fā)現(xiàn)隱患病變，但是比較昂貴。 2．分期 主要分為兩大類：一類是部位良好的局限性疾�。�I期和Ⅱ期），占兒童非霍奇金淋巴瘤的35%～40%，目前的治療可以取得良好預后；另一類則是部位不佳的腫瘤和播散性腫瘤（Ⅲ期和Ⅳ期），大部分預后不良。兒童非霍奇金淋巴瘤進展迅速，早期即可全身擴散，凡有骨髓或中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的均應劃為Ⅳ期。 3．鑒別診斷 需要與淋巴結腫大相關的良惡性疾病進行鑒別．如淋巴結炎、淋巴結核、傳染性單核細胞增多癥、急性淋巴細胞白血病、霍奇金病、橫紋肌肉瘤、尤文骨肉瘤、成神經(jīng)細胞瘤等。 【治療和預后】主要治療原則是早期診斷積極治療，根據(jù)分期、病理和免疫分型選擇治療方案，以聯(lián)合化療為主的綜合治療，防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病 1．放療 一般不推薦放射治療，除非有中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤、脊髓腫瘤壓迫、化療后局部殘留病灶、姑息治療等特殊情況。 2．手術 不作為根治性方法，主要適用于：①手術活體組織檢查，沒有其他方法可以明確診斷并作免疫分型時積極考慮活體組織檢查，局限性小腫塊可完全切除；否則不推薦腫瘤部分或大部分切除。②急腹癥，出現(xiàn)腸套疊、腸梗阻、闌尾炎、腸穿孔、嚴重的胃腸道出血等外科急癥時，考慮急診手術。③再活體組織檢查，化療3～6療程后出現(xiàn)穩(wěn)定的殘留病灶，可考慮再次活體組織檢查，為進一步治療提供依據(jù)。 3．急診治療 NHL初診時常伴有嚴重的、甚至是危及生命的并發(fā)癥，需要緊急處理。 (1)氣道壓迫引起的呼吸困難：前縱隔和上縱隔腫塊壓迫氣道和上腔靜脈導致呼吸困難和上腔靜脈阻塞，嚴重時需要立即采取治療措施以緩解癥狀，可以給予適當化療，使癥狀在短期內緩解或減輕。 (2)腫瘤溶解綜合征：由于NHL對化療高度敏感，化療初期，尤其是在治療開始2～3天內，大量腫瘤細胞在短時問內迅速破壞溶解，引起高尿酸血癥，電解質紊亂，甚至引起尿酸性腎病和腎功能不全。防治措施包括水化、堿化尿液，減少尿酸在腎小管的沉積；口服別嘌呤醇，促進尿酸的分解和排泄；腎功能不全可以作血液透析。 4．化療 是治療NHL最主要的方法。按照NHL的病理、免疫分型及臨床分期采用不同的化療方案和不同的治療強度及療程，由于治療力案在不斷改進中，具體使用時需要參照不同的治療方案進行。 (1)Ⅰ期和Ⅱ期非霍奇金淋巴瘤的治療：主要應用CHOP（環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿,潑尼松）化療方案。誘導治療CHOP方案4～6周；鞏固治療CHOP l周；維持治療使用6-MP+MTX。總療程9～12個月。期間可以使用MTX 2～3g/m2+亞葉酸鈣解救的方案治療，用法同兒童ALL。也可考慮在鞏固治療后做局部放療。 (2)Ⅲ期和Ⅳ期非霍奇金淋巴瘤的治療：對于T-NHL或淋巴母細胞淋巴瘤，常按照兒童急性淋巴性白血病的治療方案進行治療，具體參照急性白血病-淋巴細胞白血病的治療部分。 (3)B細胞性NHL治療方案適用于B細胞NHI、伯基特型NHL、大細胞型NHL及成熟B-ALL。具體治療參照所使用方案進行。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤者，除做三聯(lián)鞘內注射治療外，還需進行頭顱放療；治療效果不好者,可以采取大劑量強化治療和自體造血干細胞移植支持的治療。對于早期病例總療程為6個月～1年；對于晚期患者，尤其合并白血病者，化療療程不得少于3年。 5．對癥支持治療 化療中應注意保護性隔離；必要時輸注紅細胞、血漿、血小板、靜脈丙種球蛋白及白蛋白；針對感染使用廣譜抗生素及抗真菌感染藥物；注意心臟毒性損害，給予必要的監(jiān)測和保護心肌的治療。 經(jīng)過聯(lián)合化療，I、Ⅱ期患者，2年緩解率可達90%，但Ⅳ期患者，2年緩解率僅10%左右。患者多在6個月以內復發(fā)。原發(fā)于縱隔和腹部巨大瘤塊的病例，預后均不佳。 三、組織細胞增生癥 兒童時期組織細胞增生癥（histiocytosis）是一組以單核-巨噬細胞增生為共同特點的疾病。近年來國際組織細胞協(xié)會將此類疾病分為三大類，對該類疾病的診斷必須依靠病灶部位的活體組織檢查才能做出確切的診斷。 朗格漢斯細胞組織細胞增生癥 朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis,LCH）過去稱組織細胞增生癥X，研究多認為是一種反應性增生性疾病，屬于組織細胞增生癥I類疾病。該病以朗格漢斯細胞(Langerhans cell．LC)異常增生為特點，是一組臨床表現(xiàn)多樣、多發(fā)于小兒的疾病，男多于女；具體的發(fā)病率尚無確切統(tǒng)計，估計l歲以內的發(fā)病率為1/10萬，l5歲以下為0.2/10萬，臨床不少見；LCH的組織學特征是含有Birbeck顆粒的朗格漢斯細胞增生、浸潤，并伴有嗜酸性粒細胞、單核-巨噬細胞和淋巴細胞等不同程度的增生。 【病因和發(fā)病機制】病因不明。目前多認為它們是一組與免疫功能異常有關的反應性增殖性疾病。研究發(fā)現(xiàn)：LCH患者病變組織含有birbeck顆粒的細胞特異性非常接近正常LC,由此確立LCH是LC異常增生的結果。LC是單核-巨噬細胞系統(tǒng)中的表皮樹突狀細胞，其吞噬功能較弱，但在免疫傳人系統(tǒng)中起重要作用,具有T細胞抗原表達和誘發(fā)延遲性超敏反應的作用,可分泌具有生物活性的細胞因子,如白細胞介素1(IL-l)和前列腺素E2(PG E2)等，促使破骨細胞功能亢進而發(fā)生溶骨現(xiàn)象。 【病理】病變可只限于單個器官或為孤立病灶，也可同時侵犯多個器官；其中以肺、肝、淋巴結、骨骼、皮膚、垂體等處病變最為顯著，尸檢曾發(fā)現(xiàn)同一患者的不同器官，或同一器官的不同部位，其組織學改變不同。原有組織結構因出血、壞死而遭到破壞，同一病變器官同時出現(xiàn)增生、纖維化或壞死等不同階段的病變。顯微鏡下除組織細胞外，還可見到嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、多核巨細胞和充脂性組織細胞（即泡沫細胞）等，但不見分化極差的惡性組織細胞。病變久者可見大量充脂性組織細胞和嗜酸性粒細胞，形成肉芽腫。 各種病理改變中， LC增生最具特征性。LC細胞直徑約13um，胞漿呈均勻粉色,胞核不規(guī)則，有核裂或分葉，核仁明顯；胞漿表達CDla，與花生凝集素和OKT6(CDla)單克隆抗體發(fā)生反應,S-100蛋白染色呈陽性；電鏡下胞漿內含分散的呈網(wǎng)球拍狀或棒狀的細胞器，稱為Birbeck顆粒。 【臨床表現(xiàn)】LCH的臨床表現(xiàn)變異非常大。發(fā)病以嬰幼兒時期多見,男性多于女性，男女之比約為1.5：1～2：1。臨床癥狀因受累及器官多少和部位不同而異，目前，除腎臟、膀胱、腎上腺和性腺尚無受累及報道外，其他器官皆可受累。發(fā)病年齡越小，受累器官越多而病情越重；年齡越大病變越局限，癥狀越輕。起病可急可慢。 1.骨骼損害 80%的患者有骨骼受累，可以是LCH唯一的表現(xiàn)，尤其是在5歲以上兒童；骨骼損害可以是單發(fā)或是多發(fā)。最常見的骨骼損害部位是頭顱骨，其他部位包括骨盆、股骨、椎骨、上下頜骨。雖然骨骼受到損害，但是可以不表現(xiàn)出任何癥狀，也可出現(xiàn)骨痛或局部腫脹，多數(shù)表現(xiàn)需要通過輔助檢查（x線）發(fā)現(xiàn)和明確。顱骨病變開始為頭皮表面隆起，硬而有輕度壓痛，當病變蝕穿顱骨外板后，腫物變軟，觸之有波動感，多可觸及顱骨邊緣；眶骨破壞多為單側，可致眼球突出或眼瞼下垂。脊柱損害可導致椎體塌陷，引起繼發(fā)性脊髓壓迫癥狀；扁骨和長骨邊緣可發(fā)生溶骨性病變，具有明確的邊界，沒有新骨生成的活動性表現(xiàn)；承重長骨受累可導致病理性骨折；慢性耳溢液常伴有乳突破壞；上、下頷骨的骨組織破壞可導致牙齒松動、脫落。如果對治療反應好，這些骨損害可以完全恢復。 2.皮疹 50%患者在疾病早期或在病程中表現(xiàn)出皮膚損害一皮疹。皮疹主要分布在軀干、頭皮和耳后，也可見于會陰部，甚至發(fā)展到背部、手掌和足底。起病時為淡紅色斑丘疹，直徑2～3mm，繼而呈現(xiàn)出血性（不伴有血小板的減少）或濕疹樣、皮脂溢出樣皮疹；以后皮疹表面結痂、脫屑，觸摸時有刺樣感，膩痂后有白斑或色素沉著。各期皮疹同時存在，成批出現(xiàn)，此起彼伏。 3.外耳道溢膿 多呈慢性反復發(fā)作，對抗生素不敏感，可能是由于外耳道皮膚組織細胞浸潤所致。 4.臟器浸潤 約占20%左右。組織細胞浸潤網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)，致局部或全身淋巴結腫大（約占33%），肝脾大，肝功能不同程度障礙，包括黃疸、腹水。骨髓受累可引起貧血、血小板減少。肺部浸潤多見于嬰幼兒，常伴有咳嗽，感染時癥狀加劇，可發(fā)生肺氣腫，甚至出現(xiàn)氣胸或皮下氣腫，導致呼吸衰竭。腸黏膜受侵害常出現(xiàn)腹瀉和吸收障礙。 5.腦垂體受侵犯約占15%左右，垂體后葉素功能障礙或下丘腦受損可導致生長發(fā)育遲滯，也可發(fā)生尿崩癥，但不一定有蝶鞍破壞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的破壞少見。甲狀腺受累可導致甲狀腺功能低下。 LCH的臨床表現(xiàn)多樣復雜，目前主張以器官累及數(shù)目結合臟器功能異常進行臨床分級，對預后和治療指導有重要指導意義。需要在診斷性檢查的基礎上，對患兒進行全面檢查，包括血常規(guī)、肝功能、凝血功能、骨骼檢查、胸部X線片、尿重量、尿滲透壓測量，以便于正確判斷受侵害部位多少，做出確切的臨床分級。 【輔助檢查】 l.血液學檢查 血紅蛋白可以正常，也可以有不同程度的貧血；白細胞數(shù)正常、減少或增多；血小板數(shù)正�；驕p少10%～15%患者骨髓可見組織細胞增多，偶見巨核細胞減少。 2．X線檢查 對診斷很有幫助，不少病例是由X線檢查最先發(fā)現(xiàn)。 (l)骨骼：病變部位呈蟲蝕樣改變，甚至巨大缺損，為溶骨性鑿穿樣損害，形狀不規(guī)則，呈圓形或橢圓形。脊椎多表現(xiàn)為椎體破壞，偶見椎旁膿腫。下頜骨浸潤時牙槽硬板及支持骨破壞，出現(xiàn)漂浮齒征象。 (2)胸部：肺部是最易受累的器官之一。典型改變?yōu)榉我巴噶炼葴p低呈毛玻璃狀，兩肺可見彌散的網(wǎng)狀或網(wǎng)點狀陰影，或在網(wǎng)點狀基礎上有局限或彌散的顆粒陰影，須與粟粒性結核鑒別，嚴重者可見彌散性小囊腫、肺氣腫、氣胸、縱隔氣腫或皮下氣腫等。嬰幼兒常見胸腺腫大。 3.病理檢查 皮疹壓片和病灶活體組織檢查發(fā)現(xiàn)LC是診斷的重要依據(jù)。皮疹壓片法檢查操作簡便，陽性率高；可作皮疹、淋巴結、齒齦和腫物的活體組織檢查或病灶局部穿刺物或刮除物的病理檢查。病理切片作S-1OO蛋白染色和Dla檢測有助診斷。有條件時應作電鏡檢查，找到具有Birbeck顆粒的LC，結合臨床可以確診。 【診斷】根據(jù)臨床表現(xiàn)出原因不明的發(fā)熱、皮疹、貧血、耳溢膿，反復肺部感染，肝、脾、淋巴結腫大，眼球凸出，尿崩，顱骨缺損及頭部腫物等考慮或懷疑到本病。診斷還需結合X線和病理檢查結果。病理檢查是本病診斷最可靠的依據(jù),1987年國際組織細胞協(xié)會制訂出基于病理診斷該病的可信度診斷標準： 1．初診 皮疹壓片、皮膚活體組織檢查、淋巴結、腫物穿刺或手術標本等，在光學顯微鏡下發(fā)現(xiàn)組織細胞浸潤。 2．診斷 初診的基礎上，同時具備下述4項指標的2項或2項以上：①ATP酶陽性；②S-100蛋白染色陽性；③α-D甘露糖酶陽性；④花生凝集素結合試驗陽性。 3. 確診 光鏡所見結果加上電鏡下發(fā)現(xiàn)病變細胞內有Birbeck顆粒和（或）CDla(OKT6)單抗染色陽性即可確診。 1987年Lavin和Osband根據(jù)影響預后的三大因素，即發(fā)病年齡、受累器官數(shù)目及有無功能損害將本病進行臨床分級，以指導治療和判斷預后。 【治療】本病主要采用以化學藥物為主的綜合治療，由于本病變化多樣、輕重懸殊，治療方案應根據(jù)臨床評分和分級而定。 1．化療和藥物治療 化學藥物等綜合治療措施的發(fā)展使得本病尤其是重癥患者的預后得到顯著改善。本病不是惡性細胞疾病，因此多不主張強化療方案，以避免嚴重的毒副反應。另外病情輕重和年齡不同，所需化療的強度和療程不一，可以參考臨床分級采取不同的方案。對于LCH Ⅲ級和Ⅳ級，目前主張優(yōu)先考慮聯(lián)合化療，并進行較長期的維持治療，總療程1 .5～2年。 (l)常用的化療藥物有潑尼松、長春新堿、長春堿、甲氨蝶呤(MTX)、6-巰基嘌呤(6-MP)、依托泊苷(VP-16)、環(huán)磷酰胺等。化療的強度根據(jù)疾病的分級選擇，以VP方案為主，可聯(lián)合應用MTX、環(huán)磷酰胺( CTX),少數(shù)難治病例可以聯(lián)合應用依托泊苷或2-氯脫氧腺苷( 2-CdA)。 (2)鑒于前列腺素E2(PG E2)的致病作用，PG的抑制劑吲哚美辛(indomethacin)用于治療使用上述治療無效的或不能使用激素和化療的患者取得了滿意效果，劑量l～2mg/(kg.d），平均療程8周。另外應用2氯脫氧腺苷（2-CdA）治療常規(guī)治療耐藥或無效的LCH也取得了一定效果。 (3)其他治療：①免疫治療：病情嚴重的Ⅲ～Ⅳ級患兒,在化療的同時，可加用胸腺肽1～2mg/次,肌內注射，隔日1次；②亦可試用α干擾素和環(huán)孢素，對于減少化療的毒副反應、改善免疫功能有一定作用；③尿崩癥可用鞣酸加壓素或去氨加壓素( DDAVP)治療。 2.放射治療 小劑量(4～6Gy)局部照射可控制局限性損害，也適于病變廣泛或病變部位不能手術者。如病變所累及的骨骼為眼眶、下頜骨、乳突及易發(fā)生壓縮骨折的脊柱受累，則應該考慮放療治療。 3.手術治療 單純骨損害者，如果僅有單一局灶病變,一般采用外科手術刮除即可痊愈；但是如果年齡小于3歲,則主張手術后加用化療。 4．其他 控制感染，加強支持治療。 【預后】預后和療效與臨床分級密切相關，從Ⅰ級到Ⅳ級，療效遞減，死亡率遞增。年齡>5歲，單純骨損害者多可自愈；肺、肝、脾、骨髓等受侵犯且對初期治療反應較差者預后差；皮膚、骨骼受侵犯時預后較好。 凡有臟器功能受累的可造成后遺癥，如肺功能異常，肺纖維化；肝功能異常，肝硬化；少數(shù)可有尿崩、智力低下、發(fā)育遲緩、頜骨發(fā)育不良等后遺癥。 LCH患兒死亡的主要原因是嚴重肺浸潤造成的呼吸功能衰竭或肝功能、骨髓功能衰竭。
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