出血性疾病

一、概述

    正常的止血、凝血機制包括血管收縮、血小板凝集和血液凝固，其中任何一項發(fā)生異常，都可造成臨床上的出血傾向。

   【正常止血和凝血機制】正常止血、凝血過程中血管壁、血小板和凝血因子三者的作用是密切相關的，一般可分為兩大步驟：

    1．血管收縮與血小板的作用  組織受傷后，該處血管，尤其是小靜脈和毛細血管由于交感神經的軸突反射作用，發(fā)生反應性收縮，歷時15～30秒，使血管腔變窄，血流減慢或停止。由于血管內皮損傷，血管內皮下的膠原纖維暴露，血小板黏附于其上，釋放5-羥色胺、二磷酸腺苷(ADP)等物質，使血管進一步收縮，可達30分鐘之久。同時血小板解體釋放ADP使血小板聚集，形成白色血栓，起到機械堵塞傷口的作用，但這種止血作用并不牢固。

    2.血液凝固  是止血的重要因素。血液凝固是一系列凝血因子的連鎖反應，其凝血過程一般分為三個階段：①活性凝血活酶形成；②凝血酶形成；③纖維蛋白形成。此凝血過程中任何一個凝血因子的減少或缺乏，都可以使血液凝固發(fā)生障礙，以致出血或滲血不止。

    正常情況下，尚有抗凝血物質以維持動態(tài)平衡。在纖維蛋白溶酶（血漿素）的作用下，纖維蛋白可分解纖維蛋白降解產物( FDP)，以保持纖維蛋白形成和降解的動態(tài)平衡。纖維蛋白降解增強可導致出血。

    【分類】根據出血的原因與發(fā)病機制，可將出血性疾病分3大類，即：①血管因素；③血小板因素；③凝血因子因素。各類中都包含先天性和獲得性疾病。

    【診斷】

    1.病史和體格檢查  了解患者出血史至為重要，須注意以下幾方面：

    (l)出血類型：以皮膚及黏膜的瘀點、瘀斑為主，多提示血小板性或血管性出血，此類出血如有外傷誘發(fā)，可即刻出血，持續(xù)時間短。如以深部組織（肌肉、關節(jié)腔）出血為主，則提示凝血因子缺乏，常在外傷后緩慢發(fā)生，持續(xù)時間長。

    (2)出血誘因：有藥物接觸史，多提示血小板性；如輕傷后出血不止，多為凝血因子障礙。

    (3)家族史：因遺傳性出血疾病常有一定遺傳方式，應詢問祖父母，父母及兄弟姐妹以及外祖父母、舅父有無類似病史及出血史。

    (4)體格檢查：觀察出血的形態(tài)與分布，是否對稱，平坦或高出皮表。有無肌肉出血或關節(jié)腔出血，有無全身性疾病表現。

    2．實驗室檢查  常用的幾種出凝血檢查及其意義如下：

    (1)血小板計數：血小板<1OO×lO⁹/L為減少，>500×10⁹/L為增多。一般血小板低于50×10⁹/L時則可見自發(fā)性出血，低于20×10⁹/L則發(fā)生明顯出血，低于10×10⁹/L則出血嚴重。血小板特別高時易于發(fā)生血栓，也可引起出血。

    (2)出血時間：正常為1～3分鐘，1分鐘以上為延長(Duke法)。出血時間與毛細血管收縮能力、血管內皮細胞相互黏合功能、血小板數及其功能、VW因子、凝血酶原復合體、纖維蛋白原含量、局部皮膚彈性和受壓情況、針刺傷口深淺等有關。出血時間延長見于原發(fā)和繼發(fā)血小板減少、血管性血友病、先天性纖維蛋白原缺乏癥、纖溶狀態(tài)及嚴重的V、Ⅷ、Ⅸ、X因子缺乏和遺傳性毛細血管擴張癥；

    (3)凝血時間（試管法）：是一種比較簡單的測定血液中凝血因子活力的方法。正常值為5～ll分鐘；>15分鐘為延長，提示凝血功能障礙。

    (4)血塊收縮：本試驗主要是檢測血小板的功能。正常人血塊1小時開始收縮，18～24小時收縮完全。血塊收縮不佳見于血小板減少或血小板無力癥、凝血酶或纖維蛋白形成重度減少等情況。

    (5)束臂試驗：本法測定毛細血管脆性和血小板功能。

    (6)凝血酶原時問(PT)：是用于檢查凝血酶原V、VⅡ、X因子的一種方法。應作正常人對照，比正常對照延長3秒以上為異常，凝血酶原時間延長見于：先天性因子Ⅱ、V、Ⅶ、X減少或繼發(fā)性凝血酶原復合物減少、纖維蛋白原減少、血中抗凝物質（如肝素等）增多，某些藥物或肝、腎疾病時也可見凝血酶原時間延長：

    (7)復鈣時間（又稱血漿凝固時間）：其意義與凝血時間基本相同，但較敏感，易于觀察，可以重復。正常值為1.5～3分鐘，>4分鐘為延長。

   （8）凝血酶原消耗試驗：通過測血清中剩余凝血酶原含量，檢查形成凝血活酶的各因子有無異常，包括V、Ⅷ、Ⅸ、Ｘ、Ⅺ、Ⅻ因子和血小板第3因子。其中任何因子缺乏時，凝血活酶生成不良，血清剩余凝血酶原多，凝血酶原消耗試驗時間縮短，比同時正常人對照相差40%有意義。在血友病、原發(fā)性或繼發(fā)性血小板減少性紫癜、血小板無力癥時本試驗時間縮短，高凝狀態(tài)和血栓性疾病時延長。

    (9)白陶土部分凝血活酶時間(KPTT)：用于檢查內源性凝血系統(tǒng)所有凝血因子，特別是Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子。本試驗延長見于因子I、Ⅱ、Ｖ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ減少以及肝素等抗凝物質增多時；縮短見于DIC高凝狀態(tài)，因子Ⅷ或因子Ｖ增多。

    (10)凝血活酶生成試驗(TGT)：比凝血酶原消耗試驗更加敏感，能測出輕型血友病。

    患者標本比正常對照延長5秒以上為異常,應用患者標本與正常人標本進行各種組合試驗,即可確定缺乏何種凝血因子。

    (ll)血小板黏附試驗：可以檢測血小板止血最初階段的功能。黏附率減低見于血管性血友病（血漿中VW因子缺乏）、巨大血小板綜合征（血小板膜上缺乏VW因子受體）、血小板無力癥、血小板貯存池病等。

    (12)血小板聚集試驗。

    【治療原則】

    1．病因治療  對獲得性出血性疾病，必須針對病因,進行積極治療。

    2.輸血及血液成分補充治療  在病情危重或需手術時，應在短期內積極大量補充。

    3.選擇止血藥物  必須針時性強。

二、特發(fā)性血小板減少性紫癜

    特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)又稱自身免疫性(autoimmune)特發(fā)性血小板減少性紫癜，是小兒最常見的出血性疾病。其主要臨床特點是：皮膚、黏膜自發(fā)性出血、血小板減少、出血時間延長和血塊收縮不良，骨髓巨核細胞發(fā)育受到抑制。

    【病因與發(fā)病機制】ITP患兒在發(fā)病前1～4周常有病毒感染史，多為上呼吸道感染。這些感染的病毒包括麻疹病毒、風疹病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒、EB病毒、肝炎病毒、巨細胞病毒及HIV; EB病毒相關的ITP常病程短，而HIV相關的ITP則呈慢性。還有約1%的病例是在注射了活疫苗后發(fā)病。

   研究認為病毒感染不是導致血小板減少的直接原因，部分兒童在病毒感染后產生抗自身血小板抗體，結合了抗體的血小板被脾臟巨噬細胞的Fc受體識別，被吞噬和破壞，使血小板的壽命縮短，導致血小板數量減少。另外，部分患者血清中血小板相關抗體( PAlgG)含量多增高，且急性型比慢性型增加更為明顯；PAlgG的含量與血小板數呈負相關關系。進一步的研究顯示，血小板和巨核細胞有共同抗原性，抗血小板抗體同樣作用于骨髓中巨核細胞，導致巨核細胞成熟障礙，巨核細胞生成和釋放均受到嚴重影響，使血小板進一步減少。

    脾臟是破壞血小板的主要器官，其次是肝臟。正常情況下，75%的血小板在脾、肝中被破壞和清除。脾臟也是產生抗血小板抗體的主要器官。

  【臨床表現】本病見于小兒各年齡時期，多見于l～5歲小兒，男女發(fā)病數無差異，春季發(fā)病數較高。急性型患兒于發(fā)病前l～4周常有急性病毒感染史，如上呼吸道感染、流行性腮腺炎、水痘、風疹、麻疹、傳染性單核細胞增多癥等，偶見于接種麻疹減毒活疫苗或接種結核菌素之后發(fā)生。大多數患兒出現皮疹前無任何癥狀，部分可有發(fā)熱。

    患兒以自發(fā)性皮膚和黏膜出血為突出表現。多表現為針尖大小的皮內或皮下出血點，或為瘀斑和紫癜，少數有皮膚血腫；皮疹分布不均，常以四肢較多，在易于碰撞的部位更多見。鼻出血或齒齦出血常伴隨皮疹出現或是起病時的突出表現；胃腸道出血少見，偶見肉眼血尿。青春期女性患者可有月經過多。少數患者可有結膜下和視網膜出血。顱內出血少見，發(fā)生率約1%，但一旦發(fā)生，則預后不良。出血嚴重者可致貧血。肝、脾、淋巴結一般不腫大。

    大約70%～8O%的患兒于急性發(fā)病后1～6個月內痊愈，20%～30%的患兒呈慢性病程；病死率約為0.5%～1%，主要致死原因為顱內出血。lTP病程超過6個月則定義為慢性ITP。

    慢性lTP多見于學齡期及學齡期后的兒童，男女發(fā)病數比例為1:3。常起病隱匿和緩慢，出血癥狀較急性輕，主要為皮膚黏膜出血，可有持續(xù)出血或反復發(fā)作出血，每次發(fā)作可持續(xù)數月甚至數年。病程呈發(fā)作和間歇緩解交替出現，間歇期長短不一，可數周至數年，間歇

期可無出血或僅有輕度鼻出血。約30%的患兒于發(fā)病數年后可自然緩解。反復發(fā)作者脾臟可有輕度腫大。

  【實驗室檢查】

  1.外周血象  血小板計數<1OO×lO⁹/L，出血輕重與血小板數多少有關。血小板<5O×lO⁹/L時可見自發(fā)性出血，<2O×lO⁹/L時出血明顯，<1O×lO⁹/L時出血嚴重。慢性型者可見血小板大小不等，染色較淺。失血較多時可致貧血，白細胞數正常。出血時間延長，凝血時間正常，血塊收縮不良。血清凝血酶原消耗不良。

   2.骨髓象  為了確診此病并排除白血病和再生障礙性貧血時需要進行骨髓檢查。急性ITP骨髓巨核細胞數增多或正常，慢性ITP骨髓巨核細胞顯著增多。幼稚巨核細胞增多，核分葉減少，核-漿發(fā)育不平衡，產生血小板的巨核細胞明顯減少，其胞漿中有空泡形成、顆粒減少和胞漿量少等現象。

    3．血小板抗體測定  主要是PAlgG增高，但PAlgG增高并非lTP的特異性改變，其他免疫性疾病亦可增高；如同時檢測PAlgM和PAlgA,以及測定結合在血小板表面的糖蛋白、血小板內的抗GPⅡb/Ⅲa自身抗體和GPIb/Ⅸ自身抗體等可提高臨床診斷的敏感性和特異性。

    【診斷與鑒別診斷】臨床以皮膚黏膜出血為主要表現；無明顯肝、脾及淋巴結腫大；反復查血小板計數<1OO×lO⁹/L;骨髓巨核細胞分類中以成熟未釋放血小板的巨核細胞為主，巨核細胞總數增加或正常；血清中檢出抗血小板抗體(PAlgG、M及A)；以上表現并排除其他引起血小板減少的疾病即可診斷。

    診斷ITP后，通過治療、隨訪和觀察，根據病程長短對ITP做出分型診斷：≤6個月為急性型，>6個月為慢性型。

    ITP還需與下列疾病相鑒別：

    1.急性白血病  外周血白細胞不增高的急性白血病易與ITP相混淆，常有肝、脾和淋巴結腫大，通過血涂片和骨髓檢查發(fā)現白血病細胞即可確診并鑒別。

    2.再生障礙性貧血  患者表現與ITP合并貧血者相似。但再障時貧血較重，外周血中性粒細胞數減少，骨髓造血功能減低，巨核細胞減少有助于診斷。

    3．Wiskott-Aldrich綜合征是一種X-連鎖隱性遺傳的免疫缺陷性疾病，除有血小板減少和出血的表現外，常合并濕疹、易感染、血小板體積減小，常伴有免疫功能紊亂。

    4．過敏性紫癜  為出血性斑丘疹，對稱分布，多見于下肢和臀部，但血小板數正常，易于鑒別。

    5．其他繼發(fā)性血小板減少性紫癜  嚴重細菌感染和病毒血癥均可引起血小板減少，化學藥物、脾功能亢進、部分自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）、惡性腫瘤侵犯骨髓和某些溶血性貧血等均可導致血小板減少，應注意鑒別。

    【治療】ITP是一種呈良性過程的出血性疾病，多數新發(fā)急性ITP都可能自限，因此對于輕微臨床程度的ITP患者，重要的是宣教，防止外傷加重出血，隨訪觀察，不需要藥物治療，這是花費最小、副作用最小的一種重要的治療策略。臨床程度中、重度以上，血小板<5O×lO⁹/L （常<2O×lO⁹/L）時，需要給予藥物治療，以使血小板數量盡快恢復到2O×lO⁹/L以上。

    1.一般治療  在急性出血期間盡量減少活動，避免外傷，明顯出血時應臥床休息。應積極預防及控制感染，避免服用影響血小板功能的藥物（如阿詞匹林等）。

    2.糖皮質激素  其主要藥理作用是：降低毛細血管通透性；抑制血小板抗體產生；抑制單核-巨噬細胞系統(tǒng)破壞有抗體吸附的血小板。常用潑尼松，劑量為每日1.5～2mg/kg(或每日1～4mg/kg)，分3次口服；療程2～3周,一般不超過4周。出血嚴重者可用沖擊療法：

地塞米松每日0 .5～2mg/kg，或甲潑尼龍每日15～30mg/kg,靜脈滴注，連用3天，癥狀緩解后改潑尼松口服。用藥至血小板數回升至接近正常水平即可逐漸減量，療程一般不超過4周。停藥后如有復發(fā)，可再用潑尼松治療。

   3.大劑量靜脈丙種球蛋白  其主要作用是：①封閉巨噬細胞受體，抑制巨噬細胞對血小板的結合與吞噬，從而干擾單核-巨噬細胞吞噬血小板的作用；②在血小板上形成保護膜抑制血漿中的IgG或免疫復合物與血小板結合，從而使血小板避免被吞噬細胞所破壞；③抑制自身免疫反應，使抗血小板抗體減少。單獨應用大劑量靜脈丙種球蛋白的升血小板效果與激素相似，常用劑量為每日0.4g/kg，連續(xù)5天靜脈滴注；或每次1g/kg靜脈滴注，必要時次日可再用1次，以后每3～4周1次；副作用少，偶有過敏反應。

   4.血小板輸注  因患兒血循環(huán)中含有大量抗血小板抗體,輸入血小板很快被破壞，故通常不主張輸血小板；只有在發(fā)生顱內出血或急性內臟大出血、危及生命時才輸注血小板，并需同時予以大劑量腎上腺皮質激素，以減少輸入的血小板被破壞。

  5.抗-D免疫球蛋白(anti-D-immunoglobulin)又稱抗Rh球蛋白,其作用機制尚未完全清楚，主要作用是封閉網狀內皮細胞的Fe受體。其升高血小板作用較激素和大劑量丙種球蛋白慢，但持續(xù)時間長。常用劑量為每日25 ～50Ug/kg，靜脈注射，連用5天為1療程。主要副作用是輕度溶血性輸血反應和Coombs試驗陽性。

   6．脾切除和部分性脾栓塞術  脾切除有效率約為70%，但是伴隨嚴重感染的風險比較大。適應證：①病程超過一年，血小板持續(xù)<5O×lO⁹/L（尤其是<2O×lO⁹/L），有較嚴重的出血癥狀，內科治療效果不好者，手術宜在6歲以后進行；②危及生命的嚴重出血（如：顱內出血），輸注血小板、大劑量靜脈丙種球蛋白及激素治療都不能使血小板盡快上升時。常規(guī)術前防止感染準備。

  部分性脾栓塞術是通過介入插導管至脾門部栓塞脾動脈，阻斷脾臟外周皮質的供血動脈，保留脾臟中心部的髓質供血動脈，使脾臟皮質缺血、壞死、液化并逐漸吸收，達到部分切除脾臟之目的。由于保留了脾臟的髓質即保留了脾臟的免疫功能，尤適用于兒童期激素治療無效的ITP。

    7.免疫抑制劑  慢性ITP患者經上述藥物治療無效、復發(fā)或難治時，可以考慮使用免疫抑制劑。如長春新堿、環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素等，單藥或聯合化療。免疫抑制劑的副作用較多，應用過程中應密切觀察。

   8.其他  達那唑( danazol)是一種合成的雄性激素，對部分病例有效；干擾素-α2b對部分頑固病例有效。

三、血友病

   血友病( hemophilia)是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，包括：①血友病A即因子Ⅷ(又稱抗血友病球蛋白，AHG)缺乏癥；②血友病B即因子Ⅸ(又稱血漿凝血活酶成分，PTC)缺乏癥；③血友病C即因子Ⅺ(又稱血漿凝血活酶前質，PTA)缺乏癥。其發(fā)病率為5／10萬～10／lO萬，以血友病A較為常見，血友病B次之，血友病C罕見。其共同特點為終生在輕微損傷后發(fā)生長時間出血。

  【病因和發(fā)病機制】血友病A和B為X-連鎖隱性遺傳，由女性傳遞、男性發(fā)病。血友病C為常染色體不完全性隱性遺傳，男女均可發(fā)病或傳遞疾病。

    因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏都可使凝血過程的第一階段中的凝血活酶生成減少，引起血液凝固障礙，導致出血傾向。因子Ⅷ是血漿中的大分子復合物(其抗原為Ⅷ：Ag，功能部分稱為Ⅷ：C)，它與血管假性血友病因子( von willebrand factor，vWF)以非共價形式結合成復合物存在于血漿中。血友病A患者血漿中Ⅷ：Ag并不缺乏，只是Ⅷ促凝活性部分缺乏，10%～15%是由于功能不良。巳知控制Ⅷ：C的遺傳基因位點在X染色體長臂二區(qū)5～8帶。

    因子Ⅸ是一種由肝臟合成的糖蛋白，在其合成過程中需要維生素K的參與。因子Ⅺ也是在肝臟內合成，在體外儲存時其活性穩(wěn)定，故給本病患者輸適量儲存血漿即可補充因子Ⅺ。

    【臨床表現】血友病A和B大多在2歲時發(fā)病，亦可在新生兒期即發(fā)�。�90%血友病A患者有家族史，同一家族患者中，因子Ⅷ缺乏程度大致相同。出血是本組疾病的主要表現，終身于輕微損傷或小手術后有長時間出血的傾向，但血友病C的出血癥狀一般較輕。主要出血表現如下所述。

    1．皮膚、黏膜出血  由于皮下組織、口腔、齒齦黏膜易于受傷，為出血好發(fā)部位，但少見皮膚出血點。幼兒亦常見于頭部碰撞后出血和血腫形成。

    2.肌肉出血和血腫  重型血友病A常發(fā)生肌肉出血和血腫，多發(fā)生在創(chuàng)傷或活動過久后，多見于用力的肌群。血腫在外力之后并不是即刻明顯，常由血液緩慢滲透而逐漸明顯；出血較久處顏色為棕黃色，局部稍硬，在其間可觸及硬核。深部肌肉出血時可形成血腫，導致局部腫痛和活動受限；由于壓迫可引起局部缺血性損傷和纖維變性，在前臂可引起手攣縮，小腿可引起跟腱縮短，腰肌痙攣可引起下腹部疼痛；血腫壓迫還可導致受壓神經支配區(qū)域感覺障礙和肌肉萎縮；頸部血腫可引起上呼吸道梗阻，導致呼吸困難，甚至窒息死亡。

    3.關節(jié)積血  是血友病最具有特征性的臨床表現之一，多見于膝關節(jié)，其次為踝、髖、肘、肩關節(jié)等處。關節(jié)出血可以分為3期：①急性期：關節(jié)腔內及周圍組織出血，引起局部紅、腫、熱、痛和功能障礙。由于肌肉痙攣，關節(jié)多處于屈曲位置。②關節(jié)炎期：因反復出血、血液不能完全被吸收，刺激關節(jié)組織，形成慢性受癥，滑膜增厚。③后期：關節(jié)纖維化、強硬、畸形、肌肉萎縮、骨質破壞，導致功能喪失。膝關節(jié)反復出血，常引起膝屈曲、外翻、腓骨半脫位，形成特征性的血友病步態(tài)。

    4.創(chuàng)傷或手術后出血  不同程度的創(chuàng)傷、小手術，如拔牙、扁桃體摘除、膿腫切開、肌內注射或針灸等，都可以引起相應部位嚴重的出血，不易止住。

    5.其他部位的出血   如鼻出血、咯血、嘔血、黑便、血便和血尿等；也可發(fā)生顱內出血，是最常見的致死原因之一。

   血友病A的臨床表現輕重程度與Ⅷ：C活性密切相關，因此根據其活性和臨床表現將血友病A分為重型、中型及輕型。了解其相互關系，對于判斷病情輕重，指導治療有重要幫助。

血友病A的臨床類型及相應表現

嚴重程度        VⅢC(%)                      臨床表現                       

重型            0～1          自發(fā)性出血，關節(jié)肌肉出血，新生兒期發(fā)病

中型            2～5          創(chuàng)傷后出血嚴重，偶自發(fā)性出血

輕型            6～25         拔牙、手術出血不止，于年長兒及成人仍不能診斷

亞臨床型       26～45         重傷、手術后中度出血                        

    血友病B的出血癥狀與血友病A相似，絕大多數患者為輕型，因此出血癥狀較輕。血友病C較為少見，雜合子患兒無出血癥狀，只有純合子才有出血傾向。出血多發(fā)生于外傷或手術后，自發(fā)性出血少見�；純旱某鲅�程度與因子Ⅺ的活性高低并不相關，有些患兒的因子Ⅺ活性雖>20%，卻可有嚴重出血。本病患兒常合并V、VⅡ等其他因子缺乏。

   【實驗室檢查】

    1．血友病A、B和C實驗室檢查的共同特點 ①凝血時間延長（輕型者正常）；②凝血酶原消耗不良；③活化部分凝血活酶時間延長，④凝血活酶生成試驗異常。出血時間、凝血酶原時間和血小板正常。

   2．當凝血酶原消耗試驗和凝血活酶生成試驗異常時，為了進一步鑒別三種血友病，可作糾正試驗，其原理為：正常血漿經硫酸鋇吸附后尚含有因子Ⅷ和Ⅺ，不含因子Ⅸ，正常血清含有因子Ⅸ和Ⅺ，不含因子Ⅷ；據此，如患者凝血酶原消耗時間和凝血活酶生成時間被硫酸鋇吸附后的正常血漿所糾正，而不被正常血清糾正，則為血友病A；如以上兩試驗被正常血清所糾正而不被經硫酸鋇吸附的正常血漿糾正，則為血友病B；若以上兩試驗可被正常血清和硫酸鋇吸附正常血漿所糾正，則為血友病C。

            血友病A、B和C凝血糾正試驗

患者血漿加入        血友病A          血友病B               血友病C               

正常血漿             糾正            糾正                  糾正

正常血清            不能糾正         糾正                  糾正

正常人硫酸鋇血漿     糾正          不能糾正                糾正               0

    3.用免疫學方法測定因子Ⅷ：C、因子Ⅸ：C的活性，對血友病A或血友病B有確診意義。正常新鮮血漿所含因子Ⅷ：C或因子Ⅸ：C平均活性均為lU/ml（以100%表示），根據因子Ⅷ：C或因子Ⅸ：C活性水平的高低，將血友病A或血友病B分為重型(≤1%)、中型(2%～5%)，輕型(>6%～25%)及亞臨床型(>26%～45%)四種臨床類型。

   4.基因診斷  利用分子生物學技術，發(fā)現血友病患者基因突變位點和形式，并可于產前進行胎兒基因診斷。

  【診斷和鑒別診斷】

   1．診斷  需要注意以下特征：①男孩反復發(fā)生出血或外傷后出血不止；②親兄弟或母系家族中男性有類似出血史；③臨床表現為皮下血腫、肌肉血腫，關節(jié)出血；④確診依賴于實驗室出凝血檢查。

   2.鑒別診斷  血友病須與以下疾病進行鑒別：

   (l)血管性血友�。阂彩沁z傳性出血性疾病，有因子Ⅷ活性減低、凝血時間延長；但是屬于常染色體顯性遺傳，男女均可發(fā)病，且有出血時間延長、阿司匹林耐量試驗陽性、血小板黏附率降低、血小板對瑞斯托霉素無凝集反應、血漿Ⅷ：C減少或正常、血漿vWF減少或缺乏。

    (2)凝血酶原復合體（包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X因子）減低癥：有類似于血友病A的出血癥狀和凝血時間延長，但有凝血酶原時間延長，多數患者維生素K治療有效。

    (3)血小板減少性紫癜或血小板功能異常：都以皮膚自發(fā)性瘀點、瘀斑為主要表現，但是可有血小板減少或功能不良的表現，且出血時間延長，凝血時間正常。

  【預后和治療】本組疾病尚無根治療法。血液病A發(fā)病年齡越早預后越差；主要死亡原因是意外損傷，其次為手術后失血；器官內出血或顱內出血也是死亡危險因素。

    1.預防出血  自幼養(yǎng)成安靜生活習慣，以減少和避免外傷出血，盡可能避免肌內注射，如因患外科疾病需作手術治療，應注意在術前、術中和術后補充所缺乏的凝血因子。

    2.局部止血  對表面創(chuàng)傷、鼻或口腔出血可局部壓迫止血，或用纖維蛋白泡沫、明膠海綿蘸組織凝血活酶或凝血酶敷于傷口處。早期關節(jié)出血者，宜臥床休息，并用夾板固定肢體，放于功能位置；亦可用局部冷敷，并用彈力繃帶纏扎。關節(jié)出血停止、腫痛消失時，可作適當體療，以防止關節(jié)畸形，嚴重關節(jié)畸形可用手術矯形治療。

    3.替代療法  目的是將患者所缺乏的因子提高到止血水平，以治療或預防出血。

    (l)因子Ⅷ和因子Ⅸ制劑：傳統(tǒng)多用人血漿凍干濃縮制劑；一些用新技術提取并經消毒處理的高純度因子Ⅷ和因子Ⅸ目前已完全取代了傳統(tǒng)的制劑，增加了治療的安全性；為防止經血傳播疾病，如艾滋病、乙型和丙型肝炎等，近年臨床上已開始應用基因重組人因子Ⅷ和因子Ⅸ制劑。

    因子Ⅷ的半衰期為8～12小時，需每12小時輸注1次，每輸入lU/kg可提高血漿因子Ⅷ活性約2%。因子Ⅸ的半衰期為18～24小時，常24小時輸注1次，每輸入lU/kg可提高血漿因子Ⅸ活性約1%。

    約5%～25%血友病A患者經反復因子Ⅷ替代治療后，血漿中含出現抗因子Ⅷ抗體，再輸注常規(guī)劑量因子Ⅷ后效果不好，可以采取增加因子Ⅶ劑量、活化因子Ⅶ(Ⅶa)或活化凝血酶原復合物、大劑量丙種球蛋白靜脈輸注和使用免疫抑制劑等措施。

    (2)冷沉淀物：系從冰凍新鮮血漿中分出，各地中心血站的濃度和用量不一，用前應詳細咨詢。國產冷沉淀割劑通常由200ml血漿制成，每袋容量為20ml，含因子Ⅷ和因子XⅢ各80～l00U、纖維蛋白原200mg、一定量的vWF及其他沉淀物。用于血友病A和血管性血友病( vWD)等的治療,要求與受血者ABO血型相同或相容。

    (3)凝血酶原復合物：含有因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X,可用于血友病B的治療。

    (4)輸血漿或新鮮全血：血友病A患者需要輸注新鮮血漿或新鮮冰凍血漿時，按1ml血漿含因子Ⅷ1U計算；血友病B患者可輸注儲存5天以內血漿，一次輸入量不宜過多，以每次1Oml/kg為宜。無條件時，可輸給6小時內采集的全血，每次1Oml/kg，可提高患者血中因子Ⅷ活性10%。輸血的療效只能維持2天左右，僅適用于輕癥患兒。

    因子替代療法的副作用主要有過敏、發(fā)熱、溶血反應、彌散性血管內凝血、感染病毒性疾病等；大量反復應用者可出現肺水腫。

    4．藥物治療

   (l)1-脫氧-8-精氨酸加壓素( DDAVP)：有提高血漿內因子Ⅷ活性和抗利尿作用，常用于治療輕型血友病A患者，可減輕其出血癥狀；劑量為0.2～0.3ug/kg,溶于20ml生理鹽水中緩慢靜注,此藥能激活纖溶系統(tǒng)，故需與6-氨基己酸或氨甲環(huán)酸（止血環(huán)酸）聯用，如用滴鼻劑(1OOug/ml),每次滴0.25ml，作用相同。

   (2)性激素：雄性化激素達那唑( danazol)和女性避孕藥復方炔諾酮均有減少血友病A患者的出血作用，但其療效均遜于替代療法。

    5.基因治療  正在進行動物實驗和臨床前期驗證。

   【預防】根據本組疾病的遺傳方式,應對患者的家族成員進行篩查，以確定可能的其他患者和攜帶者，通過遺傳咨詢，使他們了解遺傳規(guī)律。運用現代診斷技術對家族中的孕婦進行基因分析和產前診斷，如確定胎兒為血發(fā)病,可及時終止妊娠。在醫(yī)師指導下，對血友病患兒進行有計劃的家庭治療非常重要，尤其適合我國國情。除病情不穩(wěn)定和3歲以下嬰幼兒外，其他患者均可家庭治療�；颊呒捌浼覍賾�接受本病相關知識的培訓，當發(fā)生出血時，應及時采取有效的治療；對于重癥患兒，亦可采取預防性治療以預防血腫形成和關節(jié)畸形。