一、概述 貧血( anemia)是指外周血中單位容積內的紅細胞數、血紅蛋白量或血細胞比容低于正常值。嬰兒和兒童的紅細胞數和血紅蛋白量隨年齡不同而有變化，因此貧血的診斷必須參考不同年齡的正常值。根據世界衛(wèi)生組織的資料，血紅蛋白的正常低限值在6個月～6歲者為110g/L，6～14歲為l20g/L，海拔每升高lOOO米，血紅蛋白上升4%，低于此值者為貧血。6個月以下的嬰兒由于生理性貧血等因素，血紅蛋白值變化較大，目前尚無統(tǒng)一標準。我國小兒血液學組（1989年）暫定：血紅蛋白在新生兒期<145g/L,1～4個月時<90g/L,4～6個月時<lOOg/L者為貧血。 【貧血的分類】 1．程度分類 根據外周血血紅蛋白含量或紅細胞數可分為四度：①輕度貧血：血紅蛋白從正常值下限至90g/L；②中度貧血：60g/L≤血紅蛋白<90g/L；③重度貧血：30g/L≤血紅蛋白<60g/L;④極重度貧血：血紅蛋白<30g/L。新生兒：血紅蛋白l44～120g/L，者為輕度，90g/L≤血紅蛋白<120g/L者為中度，60g/L≤血紅蛋白<90g/L者為重度，血紅蛋白<60g/L者為極重度。 2.病因分類 根據造成貧血的原因將其分為紅細胞或血紅蛋白生成不足、溶血性和失血性三類。 (l)紅細胞或血紅蛋白生成不足： 1)造血物質缺乏：如缺鐵性貧血（鐵缺乏）、巨幼細胞貧血（維生素B12、葉酸缺乏）、維生素B6缺乏性貧血、銅缺乏、維生素C缺乏、蛋白質缺乏等。 2)骨髓造血功能障礙：如再生障礙性貧血，單純紅細胞再生障礙性貧血。 3)感染性疾病和慢性腎衰竭所致貧血。 4)骨髓浸潤所伴發(fā)的貧血：如白血病、淋巴瘤、神經母細胞瘤、脂質代謝病、骨硬化癥等。 (2)溶血性貧血：可由紅細胞內在異�；蚣t細胞外在因素引起。 1)紅細胞內在異常：①紅細胞膜結構缺陷：如遺傳性球形紅細胞增多癥、遺傳性橢圓形紅細胞增多癥、棘狀紅細胞增多、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等；②紅細胞酶缺乏：如葡萄糖6-磷酸脫氫酶( G-6-PD)缺乏、丙酮酸激酶(PK)缺乏癥等；③血紅蛋白合成或結構異常：如地中海貧血、血紅蛋白病等。 2)紅細胞外在因素：①免疫因素：體內存在破壞紅細胞的抗體，如新生兒溶血癥、自身免疫性溶血性貧血、藥物所致的免疫性溶血性貧血等；②非免疫因素：如感染、物理化學因素、毒素、脾功能亢進、彌散性血管內凝血等。 (3)失血性貧血： l)急性失血：如外傷后所致失血：各種原因所致的急性消化道出血；急性顱內出血等。 2)慢性失血：①腸道畸形；②鉤蟲��；③特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥；④鮮牛乳過敏等。 3.形態(tài)分類 這種分類的基礎是根據檢測紅細胞數、血紅蛋白量和血細胞比容計算紅細胞平均容積(MCV)、紅細胞平均血紅蛋白(MCH)和紅細胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)的結果而將貧血分為四類。 貧血的細胞形態(tài)分類 MCV(fl) MCH(pg) MCHC(%) 正常值 80～94 28～32 32～38 大細胞性 ＞94 ＞32 32～38 正細胞性 80～94 28～32 32～38 單純小細胞性 ＜80 ＜28 32～38 小細胞低色素性＜80 ＜28 ＜32 【臨床表現】貧血的臨床表現與其病因、程度、發(fā)生急慢及年齡等因素有關。一般而言，急性貧血，雖然貧血程度輕，也可引起嚴重癥狀甚至休克；而慢性貧血，早期由于機體各器官的代償功能較好，可無癥狀或癥狀較輕．當代償不全時才逐漸出現癥狀。紅細胞及其血紅蛋白的主要功能是攜帶和運輸氧氣，當血紅蛋白低于70～80g/L時，臨床上就會出現明顯的由組織與器官缺氧而產生的一系列癥狀。 1. 一般表現 皮膚、黏膜蒼白為重要表現和發(fā)現貧血的線索。貧血時皮膚（面、耳輪、手掌等）、黏膜（瞼結膜、口腔黏膜）及甲床呈不同程度蒼白色；慢性溶血和巨幼細胞貧血時，皮膚呈蒼黃或蠟黃；伴有黃疸、青紫或其他皮膚色素改變時可掩蓋貧血的表現。此外，病程較長的患兒還常有疲倦、毛發(fā)干枯、營養(yǎng)低下、體格發(fā)育遲緩等癥狀。 2．造血器官反應 嬰兒期當造血需要增加時，骨髓代償能力不足而出現骨髓外造血。因此除再生障礙性貧血外，嬰幼兒重癥貧血常伴隨肝、脾和淋巴結腫大，外周血中可出觀有核紅細胞、幼稚粒細胞。 3.各系統(tǒng)癥狀 (l)循環(huán)和呼吸系統(tǒng)：貧血時可出現呼吸加速、心率加快、脈搏加強、動脈壓增高，有時可見毛細血管搏動。在重度貧血代償功能失調時，則出現心臟擴大，心前區(qū)收縮期雜音，甚至發(fā)生充血性心力衰竭。 (2)消化系統(tǒng)：胃腸蠕動及消化酶分泌功能均受影響，出現食欲減退、惡心、腹脹或便秘等。偶有舌炎、舌乳頭萎縮等。 (3)神經系統(tǒng)：常表現精神不振，嗜睡，煩躁不安，注意力不集中，情緒易激動，神經精神發(fā)育緩慢、智力減退等。年長兒可有頭痛、昏眩、眼前有黑點或耳鳴等。 【診斷要點】對于任何貧血患兒，必須尋找出其貧血的原因，才能進行合理和有效的治療。因此，詳細詢問病史、全面的體格檢查和必要的實驗室檢查是貧血病因診斷的重要依據。 1．病史 詢問病史時注意下列各項： (l)發(fā)病年齡：可提供診斷線索。對出生后即有嚴重貧血者要考慮產前或產時失血；生后48小時內出現貧血伴有黃疸者，以新生兒溶血癥可能性大；嬰兒期發(fā)病者多考慮營養(yǎng)缺乏性貧血、遺傳性溶血性貧血；兒童期發(fā)病者多考慮慢性失血性貧血、再生障礙性貧血、其他造血系統(tǒng)疾病以及全身性疾病引起的貧血。 (2)病程經過和伴隨癥狀：起病快、病程短者，提示急性溶血或急性失血；起病緩慢者，提示營養(yǎng)性貧血、慢性失血、慢性溶血等。如伴有黃疸和血紅蛋白尿提示溶血；伴有嘔血、便血、血尿、瘀斑等提示出血性疾�。话橛猩窠浐途癜Y狀如嗜睡、震顫等提示維生素B12缺乏；伴有骨病提示骨髓浸潤性病變，腫瘤性疾病多伴有發(fā)熱、肝、脾及淋巴結腫大。 (3)喂養(yǎng)史：詳細了解嬰幼兒的喂養(yǎng)方法及飲食的質量，對診斷和病因分析有重要意義。單純乳類喂養(yǎng)未及時添加輔食的嬰兒，易患營養(yǎng)性缺鐵性貧血或巨幼細胞性貧血；幼兒及年長兒飲食質量差或搭配不合理者，也可能導致缺鐵性貧血發(fā)牛。 (4)過去史：詢問有無寄生蟲病，特別是鉤蟲病史；詢問其他系統(tǒng)疾病，包括消化系統(tǒng)疾病、慢性腎病、嚴重結核、慢性炎癥性疾病如類風濕病等可引起貧血的有關疾病。此外，還要詢問是否服用對造血系統(tǒng)有不良影響的藥物如氯霉素、磺胺等。 (5)家族史：與遺傳有關的貧血，如遺傳性球形紅細胞增多癥、C-6-PD缺乏癥、地中海貧血等，家族中常有類似患者。 2.體格檢查 應注意下列各項： (l)生長發(fā)育：慢性貧血往往有生長發(fā)育障礙，如維生素B12缺乏所致的巨幼細胞貧血常伴有生長發(fā)育落后甚至倒退；某些遺傳性溶血性貧血，特別是重型β地中海貧血，除發(fā)育障礙外還表現有特殊面貌，如顴、額突出，眼距寬，鼻梁低，下頜骨較大等。 (2)營養(yǎng)狀況：營養(yǎng)不良常伴有慢性貧血。 (3)皮膚、黏膜：皮膚和黏膜蒼白的程度一般與貧血程度成正比。小兒因自主神經功能不穩(wěn)定，故面頰的潮紅與蒼白有時不一定能正確反映有無貧血，觀察甲床、結合膜及唇黏膜的顏色更加可靠。長期慢性貧血者皮膚呈蒼黃，甚至呈古銅色；反復輸血者皮膚常有色素沉著。如貧血伴有皮膚、黏膜出血點或瘀斑，要注意排除出血性疾病和白血病。伴有黃疸時提示溶血性貧血。 (4)指甲和毛發(fā)：缺鐵性貧血的患兒指甲菲薄、脆弱，嚴重者扁平甚至呈匙形反甲。巨幼細胞性貧血患兒頭發(fā)細黃、干稀、無光澤，有時呈絨毛狀。 (5)肝、脾和淋巴結腫大：這是嬰幼兒貧血常見的體征。肝、脾輕度腫大多提示髓外造血；如肝、脾明顯腫大且以脾大為主者，多提示遺傳性溶血性貧血。貧血伴有明顯淋巴結腫大者，應考慮造血系統(tǒng)惡性病變，如白血病、惡性淋巴瘤等。 3.實驗室檢查 血液檢查是貧血的診斷和鑒別診斷不可缺少的措施，臨床上應由簡到繁進行。一般根據病史、體征和初步的實驗室檢查資料，通過綜合分析，對大多數貧血可做出初步判斷或診斷；對一些病情復雜暫時不能明確診斷者，亦可根據初步線索進一步選擇必要的檢查。 (l)外周血象：是一項簡單而又重要的檢查方法。根據紅細胞計數和血紅蛋白量可判斷有無貧血及其程度，并可根據形態(tài)分類協(xié)助病因分析。仔細觀察血涂片中紅細胞大小、形態(tài)及染色情況，對貧血的診斷有較大啟示。白細胞和血小板計數以及觀察血涂片中白細胞和血小板的形態(tài)和數量的改變，對判斷貧血的原因也確幫助，如發(fā)現外周血有幼稚細胞，常提示急性白血病。 網織紅細胞計數可反映骨髓造紅細胞的功能。增多提示骨髓造血功能活躍，可見于急、慢性溶血或失血性貧血；減少提示造血功能低下，可見于再生障礙性貧血、營養(yǎng)性貧血等。此外在治療過程中定期檢查網織紅細胞計數，有助于判斷療效，如缺鐵性貧血經合理的治療后，網織紅細胞在l周左右即開始增加。 (2)骨髓檢查：骨髓穿刺涂片檢查可直接了解骨髓造血細胞生成的質和量的變化，對某些貧血的診斷具有決定性意義，如白血病、再生障礙性貧血、營養(yǎng)性巨幼細胞貧血等。骨髓活體組織檢查對骨髓增生異常綜合征、白血病及轉移瘤等骨髓病變具有重要診斷價值。 (3)血紅蛋白分析檢查：如血紅蛋白堿變性試驗、血紅蛋白電泳、包涵體生成試驗等，對地中海貧血和異常血紅蛋白病的診斷有重要意義。 (4)紅細胞滲透脆性試驗：脆性增高見于遺傳性球形紅細胞增多癥；脆性減低則見于地中海貧血。 (5)抗人球蛋白試驗(Coombs test)：直接抗人球蛋白試驗陽性對于診斷自身免疫性溶血性貧血有重要價值。 (6)其他特殊檢查：紅細胞酶活性測定對先天性紅細胞酶缺陷所致的溶血性貧血有診斷意義，如G-6-PD酶活性檢測；血清鐵、鐵蛋白、紅細胞游離原卟啉等檢查可以分析體內鐵代謝情況，協(xié)助診斷缺鐵性貧血；基因分析方法對遺傳性溶血性貧血不但有診斷意義，還有產前診斷價值。 【治療原則】 1.去除病因和（或）誘因 這是治療貧血的關鍵。有些貧血在病因去除后，很快可以治愈。對于有明確誘因的貧血要盡量避免誘因。對一些貧血原因暫時末明的，應積極尋找病因，予以去除。 2.一般治療 加強護理，預防感染，改善飲食質量和搭配等。 3.藥物治療 針對貧血的病因，選擇有效藥物給予治療，如鐵劑治療缺鐵性貧血，維生素B12和葉酸治療巨幼細胞貧血，腎上腺皮質激素治療自身免疫性溶血性貧血和先天性純紅細胞再生障礙性貧血，聯(lián)合免疫抑制（抗胸腺球蛋白、甲潑尼龍、環(huán)孢素等）治療再生障礙性貧血等。 4.輸紅細胞 貧血時機體組織器官缺氧，嚴重貧血時輸注紅細胞可以改善相應癥狀；當貧血引起心功能不全時，輸紅細胞是搶救措施之一。對長期慢性貧血者，若代償功能良好，可不必急于輸紅細胞；必須輸注時應注意量和速度，貧血愈嚴重，一次輸注量愈少且速度宜慢。一般選用濃縮紅細胞，每次5～1Oml/kg，速度不宜過快，以免引起心力衰竭和肺水腫。對于貧血合并肺炎的患兒，每次輸紅細胞量應更少，速度更慢。 5.造血干細胞移植 為根治一些遺傳性溶血性貧血、再生障礙性貧血和難治性白血病提供了有效的治療方法。 6．并發(fā)癥治療 嬰幼兒貧血易合并急、慢性感染，營養(yǎng)不良，消化功能紊亂等，應予積極治療。同時還應考慮貧血與并發(fā)癥的相互影響的特點，如貧血患兒在消化功能紊亂時，對于體液失衡的調節(jié)能力較無貧血的小兒差，在輸液治療時應予注意。 二、紅細胞生成減少性貧血 紅細胞生成減少可由三方面的因素引起，即造血物質不足，骨髓造血功能不良或調節(jié)功能失調，如促紅細胞生成素減少、甲狀腺功能低下等。貧血可由三方面因素中單一原因引起，也可由混合因素所致。 缺鐵性貧血 缺鐵性貧血(iron deficiency anemia，lDA)是由于體內鐵缺乏最終導致血紅蛋白合成減少所致的一種貧血。營養(yǎng)因素所致的鐵缺乏在小兒時期比較常見。臨床上以小細胞低色素性貧血、血清鐵蛋白減少、血清鐵和轉鐵蛋白飽和度減少及鐵劑治療有效為特點。缺鐵性貧血是小兒最常見的一種貧血，是嚴重危害小兒健康的一種常見的營養(yǎng)缺乏癥。21世紀初，中國兒童鐵缺乏癥流行病學調查協(xié)作組對兒童缺鐵性貧血發(fā)病率調查發(fā)現，7～12個月兒童為30.1%（農村）和16.8%（城市）,13～36個月兒童為15.5%（農村）和4.4%（城市），結果表明缺鐵性貧血目前仍是我國需要重點防治的小兒常見病之一。 【鐵的代謝】 1.人體內鐵元素的含量及其分布 正常人體內的含鐵總量因年齡、體重、性別和血紅蛋白水平的不同而異。體內總鐵量正常成人男性約為50mg/kg，女性約為35mg/kg,新生兒約為75mg/kg�？傝F量中約有64%的鐵存在于血紅蛋白中，3.2%的鐵用于合成肌紅蛋白。32%的鐵以鐵蛋白及含鐵血黃素的形式貯存于骨髓、肝臟和脾臟內，鐵蛋白是水溶性的，故更容易利用，而含鐵血黃素是變性成部分去蛋白質的鐵蛋白聚合所形成的不溶性含鐵復合物。微量鐵(0.4%)存在于人體必需的含鐵酶內，對于含鐵酶的活性和功能起到了非常重要的作用。另有微量鐵(0. 4%)在血漿中和轉鐵蛋白結合，形成血清鐵，在組織間運轉。 2.鐵的來源 人體所需鐵主要來自外源性食物，其次是內源性的紅細胞破壞釋放出的鐵。 (1)食物中的鐵：食物中含鐵量最高的首推黑木耳、海帶和動物肝；其次為肉類、豆類、蛋類等。動物性食物含鐵高且為血紅素鐵，吸收率達10%～25%;母乳與牛乳含鐵量均低，但母乳的鐵吸收率比牛乳高5～6倍。植物性食物中的鐵屬非血紅素鐵而吸收率低(1.7%～7.9%)。 (2)紅細胞釋放的鐵：體內紅細胞衰老或破壞所釋放的血紅蛋白鐵幾乎可以全部被再利用，用于合成血紅蛋白或為其他組織提供所需要的鐵。 3.鐵的吸收和運轉 食物中的鐵主要以Fe2+形式在十二指腸和空腸上段被吸收。腸腔內一些因素也可影響鐵的吸收，維生素C、稀鹽酸、果糖、氨基酸等還原物質使Fe3+變成Fe2+，有利于鐵的吸收；磷酸、草酸等可與鐵形成不溶性鐵酸鹽，難于吸收；植物纖維、茶、咖啡、蛋、牛奶、抗酸藥物等可抑制鐵的吸收。 進入腸黏膜細胞的Fe2+被氧化成Fe3+，其中一部分與細胞內的去鐵蛋白(apoferritin)結合，形成鐵蛋白( ferritin)而暫時保存在腸黏膜細胞中；另一部分與細胞質中載體蛋白結合后移出胞外進入血液，與血漿中的轉鐵蛋白( transferrin，Tf)結合，隨血液循環(huán)將鐵運送到需鐵和貯鐵組織，供給機體利用，未被利用的部分則與去鐵蛋白結合，形成鐵蛋白，作為貯存?zhèn)溆描F。紅細胞破壞后釋放出的鐵，也同樣通過與Tf結合后運送到骨髓等組織，被利用或貯存。 腸黏膜細胞對鐵的吸收有調節(jié)作用，這種調節(jié)作用又通過體內貯存鐵和轉鐵蛋白受體(Tf-R)來調控。腸黏膜細胞生存期為4～6天，對吸入胞內的鐵起暫時保存作用。當體內貯存鐵充足或造血功能減退時，Tf-R合成減少，鐵蛋白合成增加，腸黏膜細胞內的鐵大部分以鐵蛋白形式貯存在該細胞內，隨腸黏膜細胞的脫落而被排出體外，因而吸收減少；當體內缺鐵或造血功能增強時，Tf-R合成增加，鐵蛋白合成減少，腸黏膜細胞內的鐵大部分進入血流，鐵的吸收增加。 正常的情況下，血漿中的轉鐵蛋白僅l/3與鐵結合，此結合的鐵稱為血清鐵(serumiron，SI)其余2/3的轉鐵蛋白仍具有與鐵結合的能力，在體外加入一定量的鐵可使其成飽和狀態(tài)，所加的鐵量即為未飽和鐵結合力。血清鐵與未飽和鐵結合力之和稱為血清總鐵結合力（totaliron binding capacity．TIBC)。血清鐵在總鐵結合力中所占的百分比稱之為轉鐵蛋白飽和度(transferrin saturation.TS)， 4.鐵的利用與儲存 鐵到達骨髓造血組織后即進入幼紅細胞，在線粒體中與原卟啉結合形成血紅素，血紅素與珠蛋白結合形成血紅蛋白。此外，鐵還在肌紅蛋白的合成中和某些酶中被利用。體內未被利用的鐵以鐵蛋白及含鐵血黃素的形式貯存。在機體需要鐵時，這兩種鐵均可被利用，通過還原酶的作用，使鐵蛋白中的Fe3+轉化成Fe2+釋放，然后被氧化酶氧化成Fe3+，與轉鐵蛋白結合后被轉運到需鐵的組織。 5．鐵的排泄 正常情況下每日僅有極少量的鐵排出體外，小兒每日排出量約為15ug/kg，其中約2/3隨脫落的腸黏膜細胞、紅細胞、膽汁由腸道排出，其余經腎臟和汗腺排出，表皮細胞脫落也排出極微量的鐵。 6．鐵的需要量 小兒由于生長發(fā)育的需要，每日需攝入的鐵量相對較成人多。成熟兒自生后4個月至3歲每天約需鐵1mg/kg;早產兒需鐵更多，約為2mg/kg；各年齡小兒每天攝人鐵總量不宜超過15mg。 【病因】 1．儲鐵不足 胎兒通過胎盤從母體獲得鐵，以孕期后3個月獲鐵量最多，平均每日約4mg.新生兒體內總鐵約75mg/kg，體內含鐵量與體重成正比。足月兒從母體所獲得的鐵足夠其生后4～5個月內之需；而未成熟兒體重低，從母體所獲得的鐵較少，容易發(fā)生缺鐵；故早產、雙胎或多胎、胎兒失血、臍帶結扎過早等因素都可使胎兒體內儲鐵減少。過去認為胎兒能主動從母體獲取鐵，孕母鐵營養(yǎng)狀況不會影響胎兒獲取的鐵量；但近年研究表明，如孕母嚴重缺鐵，仍可影響胎兒獲取鐵量，使胎兒儲鐵減少。 2.鐵攝入量不足 這是缺鐵性貧血發(fā)生的主要原因。嬰幼兒時期的主要食物是人乳、牛乳、谷物，這些食物中鐵含量極低，出生4～5個月后儲鐵減少甚至耗竭，如不及時添加含鐵較多的輔食，容易發(fā)生缺鐵性貧血。較年長兒童可以因飲食習慣、偏食、拒食或營養(yǎng)供應較差而致鐵攝人減少，從而發(fā)生缺鐵性貧血。 3．生長發(fā)育因素 嬰兒期生長發(fā)育較快，足月兒3個月和1歲時體重分別為出生時的2倍和3倍，未成熟兒的體重增加倍數更高；隨著體重增加，血容量也增加較快，足月兒1歲時血循環(huán)中的血紅蛋白量增加二倍。因此在生長發(fā)育較快的時期機體對膳食鐵的需要增加，如不及時添加含鐵豐富的食物，則容易發(fā)生缺鐵。青春期是機體生長發(fā)育的第二個高峰時期，對鐵的需要量增加，女孩從月經中也丟失一部分鐵，如鐵攝人不足，也容易導致缺鐵。 4．鐵的吸收障礙 食物搭配不合理可影響鐵的吸收。慢性腹瀉時不僅鐵的吸收不良，而且鐵的排泄也增加；急慢性感染時患兒食欲減退、鐵吸收不良也可導致缺鐵。 5．鐵的丟失過多 正常嬰兒每天排泄鐵量相對比成人多。每1ml血約含鐵0.5mg;長期慢性失血時，當鐵消耗超過正常1倍以上可致缺鐵性貧血。小兒比較常見的引起慢性失血的疾病，如腸息肉、消化道潰瘍、梅克爾憩室、膈疝、鉤蟲病、肺含鐵血黃素沉著癥等可致缺鐵性貧血；另外，用不經加熱處理的鮮牛奶喂養(yǎng)的嬰兒可因對牛奶過敏而致腸出血（每天失血約0.7ml）；青春期少女初潮后月經過多也可造成鐵丟失過多。因此慢性失血是缺鐵性貧血必須考慮或除外的重要原因。 【發(fā)病機制】 1．缺鐵對血液系統(tǒng)的影響 鐵是合成血紅蛋白的原料，缺鐵時血紅素生成不足，進而血紅蛋白合成也減少，導致新生的紅細胞內血紅蛋白含量不足，細胞質減少，細胞變�。欢辫F對細胞的分裂、增殖影響較小，故紅細胞數量減少程度不如血紅蛋白減少明顯，從而形成小細胞低色素性貧血。 機體從儲存鐵減少到缺鐵性貧血的發(fā)生通常經過以下三個階段：①鐵減少期(iron depletion,ID)：此階段體內儲存鐵已減少，但供紅細胞合成血紅蛋白的鐵尚未減少。②紅細胞生成缺鐵期(iron deficient erythropoiesis，IDE)：此期儲存鐵進一步耗竭，紅細胞生成所需的鐵亦不足，但循環(huán)中血紅蛋白的量尚未減少；同時此期表現出紅細胞游離原卟啉利用減少和生成增加。③缺鐵性貧血期(iron deficiency anemia，IDA)：此期缺鐵導致血紅蛋白合成減少,出現小細胞低色素性貧血,還有一些非造血系統(tǒng)的癥狀。 2.缺鐵對其他系統(tǒng)的影響 缺鐵可使多種含鐵酶（如細胞色素酶、單胺氧化酶、核糖核苷酸還原酶、琥珀酸脫氫酶等）的活性減低；由于這些含鐵酶與生物氧化、組織呼吸、神經介質分解與合成有關，故鐵缺乏時造成細胞功能紊亂，尤其是單胺氧化酶的活性降低，造成重要的神經介質如：5-羥色胺、去甲腎上腺素、腎上腺素及多巴胺發(fā)生明顯變化，不能正常發(fā)揮功能。因而產生一些非造血系統(tǒng)的表現，如體力減弱、易疲勞、表情淡漠、注意力難于集中、注意力減退和智力減低等。這些神經精神的改變可發(fā)生在貧血不嚴重時，甚至貧血出現之前。 缺鐵可影響肌紅蛋白的合成。缺鐵還可引起組織器官的異常，如口腔黏膜異常角化、舌炎、胃酸分泌減少，脂肪吸收不良和反甲等。此外，缺鐵還可引起細胞免疫功能降低，易患感染性疾病。 【臨床表現】任何年齡均可發(fā)病，常見于6個月至3歲小兒，以6個月至2歲最多見；起病緩慢、隱匿，開始多不為家長注意；貧血多為輕、中度；其臨床表現隨病情輕重而有不同。 1．一般表現 皮膚黏膜逐漸蒼白，以唇、口腔黏膜及甲床較明顯；常有煩躁不安或精神不振，易疲乏，不愛活動，食欲減退；年長兒可訴乏力、頭暈、眼前發(fā)黑、耳鳴等。 2.髓外造血表現 由于髓外造血，肝、脾可輕度腫大：年齡愈小、病程愈久、貧血愈重，肝、脾大愈明顯，但很少超過中度。 3.非造血系統(tǒng)癥狀 (l)消化系統(tǒng)癥狀：食欲減退，少數有異食癖（如嗜食泥土、墻皮、煤渣等）；可有嘔吐、腹瀉；可出現口腔炎、舌炎或舌乳頭萎縮：重者可出現萎縮性胃炎或吸收不良綜合征。 (2)神經系統(tǒng)癥狀：表現為煩躁不安或萎靡不振．注意力不集中、記憶力減退，智力多數低于同齡兒；學齡兒童可以出現行為異常。 (3)心血管系統(tǒng)癥狀：明顯貧血時心率增快，可以出現心臟雜音，嚴重者心臟擴大甚至發(fā)生心力衰竭。 (4)其他：因細胞免疫功能降低，常合并感染�？梢蛏掀そM織異常而出現反甲。 【實驗室檢查】 1．外周血象 呈小細胞低色素性貧血，血紅蛋白降低程度比紅細胞數減少明顯。平均紅細胞容積（MCV) <80fl，平均紅細胞血紅蛋白量(MCH) <26pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHO <0.31。外周血涂片可見紅細胞大小不等，以小細胞為多，中央淡染區(qū)擴大。網織紅細胞數正常或輕度減少。白細胞、血小板一般無改變，個別極嚴重者可有血小板減少。 2.骨髓象 呈增生活躍，以中、晚幼紅細胞增生為主。各期紅細胞均較小，胞漿成熟程度落后于胞核。粒細胞和巨核細胞系一般無明顯異常。骨髓涂片用普魯士藍染色顯微鏡檢查，觀察紅細胞中鐵粒細胞數，如<15%，提示細胞內鐵減少；缺鐵時細胞外鐵也減少(0～ +)。骨髓鐵染色可以早期敏感地反映機體儲存鐵狀況，但是一項侵襲性檢查，必要時選擇。 3.有關鐵代謝的生化檢驗 (l)血清鐵蛋白(scrum ferritin，SF)：由于SF和機體儲存鐵量呈正相關關系，因此可作為反映體內儲存鐵變化的敏感指標。SF在缺鐵的ID期即已降低，IDE和IDA期降低更明顯。其放射免疫法測定的正常值：<3個月嬰兒為l94～238ug/L，3個月后為l8～91Ug/L；低于12ug/L，提示缺鐵。由于感染、腫瘤、肝臟和心臟疾病時SF明顯升高，故當缺鐵合并這些疾病時其SF值可不降低；而紅細胞堿性鐵蛋白則較少受這些因素的影響，更能正確反映貯鐵狀態(tài)，有助于有合并因素的非單純性缺鐵的診斷。 (2)紅細胞游離原卟啉(free erythrocyte protoporphyrin，FEP)：紅細胞內缺鐵時FEP值增高，當FEP>O.9umol/L(500Ug/dl)即提示細胞內缺鐵。當SF值降低、FEP升高而未出現貧血，這是缺鐵lDE期的典型表現。 (3)血清鐵(SI)、總鐵結合力(TIBC)和轉鐵蛋白飽和度(TS)：此三項指標反映血漿中鐵含量，通常在lDA期才出現異常，即SI和TS降低，TIBC升高。SI正常值為12.8～31.3Umol/L(75～175ug/dl)，<9.0～10.7umol/L(50～60ug/dl)有意義，但其生理變異大，并且在感染、惡性腫瘤、類風濕性關節(jié)炎等疾病時也可降低。TIBC>62. 7umol/L( 350ug/dl)時有意義，其生理變異較小，在病毒性肝炎時可增高；TS<15%有診斷意義。 【診斷和鑒別診斷】 1．診斷 根據病史特別是喂養(yǎng)史、臨床表現和血象特點，一般可做出初步診斷。進一步作有關鐵代謝的生化檢查有確診意義。必要時可作骨髓檢查。用鐵劑治療有效可證實診斷。缺鐵性貧血診斷確定后需要注意尋找缺鐵的原因，以利于防治。 2.鑒別診斷 主要是與各種小細胞低色素性貧血的鑒別。 (1)地中海貧血：地區(qū)性明顯，有家族史；輕型臨床上難以與缺鐵性貧血區(qū)別，重型常有特殊面容，肝脾大明顯；外周血涂片可見靶形紅細胞和有核紅細胞，血紅蛋白檢查顯示胎兒血紅蛋白水平異常增高或出現異常電泳區(qū)帶；血清鐵增高，骨髓鐵粒幼細胞增多。 (2)慢性感染性貧血：多數呈小細胞正色素性貧血，偶呈低色素性；血清鐵蛋白可增高，血清鐵和鐵結合力均降低，骨髓鐵粒幼細胞增多；有原發(fā)基礎疾病，鐵劑治療貧血無改善。 (3)肺含鐵血黃素沉著癥：其貧血常表現為缺鐵性貧血。臨床表現為發(fā)作性蒼白、乏力、咳嗽、痰中帶血；痰和胃液中可找到含鐵血黃素細胞：X線或CT胸片肺野中可見特征性網點狀陰影。 (4)鐵粒幼紅細胞性貧血：臨床罕見，是血紅素合成障礙和鐵利用不良所引起的貧血。骨髓涂片中細胞外鐵明顯增加，中、晚幼紅細胞的核周圍可見鐵顆粒呈環(huán)形排列，血清鐵增高，總鐵結合力減低，鐵劑治療無效。 (5)鉛中毒：有鉛中毒病史；外周血紅細胞可見嗜堿性點彩，網織紅細胞增高；血清鉛含量增高，紅細胞和尿中原卟啉增加明顯，紅細胞游離原卟啉和血紅蛋白比值增高。 【治療】主要原則為去除病因和補充鐵劑。 1.一般治療 加強護理，保證充足睡眠；避免感染，如伴有感染者應積極控制感染；重度貧血者注意保護心臟功能。根據患兒消化能力，給予含鐵豐富的高營養(yǎng)、高蛋白膳食，注意飲食的合理搭配，以增加鐵的吸收。 2.去除病因 盡可能搜尋導致缺鐵的原因和基礎疾病，并采取相應措施去除病因。對飲食不當者應糾正不合理的飲食安排和食物組成，有偏食習慣者應予糾正；及時添加輔食，注意添加鐵劑強化食品；如有慢性失血性疾病應予及時治療。 3．鐵劑治療 (l)口服鐵劑：鐵劑是治療缺鐵性貧血的特效藥，若無特殊原因，應采用口服法給藥；二價鐵鹽容易吸收，故臨床均選用二價鐵鹽制劑，常用的口服鐵劑有硫酸亞鐵(含元素鐵20%)、富馬酸亞鐵（含元素鐵33%）、葡萄糖酸亞鐵（含元素鐵12%）、琥珀酸亞鐵(含元素鐵35%)，多糖鐵復臺物（含元素鐵46%）等；口服鐵劑的劑量按元素鐵計，每日4～6mg/kg，分3次口服，一次量不應超過元素鐵1.5～2mg/kg。服用鐵劑時以兩餐之間口服為宜，既可減少胃腸副反應，又可增加吸收；同時服用維生素C可促進鐵的吸收，而牛奶、茶、咖啡及抗酸藥等與鐵劑同服可影響鐵的吸收，應當避免。 近年國內外循證醫(yī)學研究證實：按照元素鐵每次l～2mg/kg計算，每周1～2次或每日1次，亦能取得肯定的療效，而且小兒對口服鐵劑的順應性增加；療程為2～3個月。 (2)注射鐵劑：注射鐵劑較容易發(fā)生不良反應，甚至可發(fā)生過敏性反應致死，故應慎用。其適應證是：①診斷肯定但口服鐵劑后無治療反應者；②口服后胃腸反應嚴重，雖改變制劑種類、劑量及給藥時間仍無改善者；③由于胃腸疾病胃腸手術后不能應用口服鐵劑或口服鐵劑吸收不良者。 (3)鐵劑治療后反應：口服鐵劑12～24小時后，細胞內含鐵酶開始恢復，煩躁等精神癥狀首先減輕，食欲增加。網織紅細胞于服藥2～3天后開始上升，5～7日達高峰，2～3周后下降至正常。治療1～2周后血紅蛋白逐漸上升，通常于治療3～4周達到正常。如3周內血紅蛋白上升不足20g/L，需注意尋找原因。如治療反應滿意，血紅蛋白恢復正常后再繼續(xù)服用鐵劑6～8周，以增加和保障鐵儲存。 4．輸血 一般不需要輸血或紅細胞，輸注紅細胞的適應證是：①貧血嚴重，尤其是發(fā)生心力衰竭者；②合并感染者；③急需外科手術者。貧血愈嚴重，每次輸注量應愈少。Hb在30g/L以下者，應采用等量換血方法；Hb在30～60g/L者，每次可輸注濃縮紅細胞4～6ml/ kg或紅細胞懸液1Oml/kg;中度及以上貧血者，不必輸紅細胞。 【預防】缺鐵性貧血是可以防治的疾病。要做好衛(wèi)生宣教工作，使全社會尤其是家長認識到缺鐵對小兒的危害性及做好預防工作的重要性，使之成為兒童保健工作中的重要內容。主要預防措施包括： 1．宣教加強孕晚期營養(yǎng)，攝人富含鐵食物，或加服維生素C促進鐵的吸收。可以采取口服鐵劑1mg/kg，每周一次，至哺乳期止。 2.提倡母乳喂養(yǎng)，由于母乳鐵生物利用度好，建議足月兒純母乳喂養(yǎng)4～6個月；此后至1歲的嬰兒，如無母乳或部分母乳喂養(yǎng)，應采用鐵強化配方乳喂養(yǎng)或補授。 3.做好喂養(yǎng)指導，添加含鐵豐富且鐵吸收率高的輔助食品，4～6個月后嬰兒應逐漸添加鐵劑強化米粉和配方奶；幼兒與年長兒食用富含鐵的食物；注意食品合理搭配，以利于鐵吸收；青春期兒童，尤其是女性，應注意食用含鐵豐富的食物。 4.對早產兒，尤其是體重非常低的早產兒宜自生后2個月左右開始給予鐵劑預防。純母乳喂養(yǎng)的早產兒和低體重兒：2個月齡至1歲每日補充元素鐵2～4mg/kg(每日最大劑量不超過15mg)；同時補充維生素C和B族維生素，促進鐵吸收。 營養(yǎng)性巨幼細胞性貧血 營養(yǎng)性巨幼細胞性貧血( nutritional megaloblastic anemia)是由于維生素Bl2和（或）葉酸缺乏所致的一種大細胞性貧血。主要臨床特點是貧血、神經精神癥狀和體征、紅細胞的體積變大、骨髓中出現巨幼變的紅細胞、用維生素B12和（或）葉酸治療有效。近年，隨著生活水平的提高，營養(yǎng)因素所致的巨幼細胞性貧血少見。 【病因】 1.維生索B12( Cobalamin)缺乏的原因 (1)攝入量不足：動物性食物含維生素B12豐富，而植物性食物一般不含維牛素B12，胎兒可通過胎盤獲得維生素B12并儲存于肝臟。單純母乳喂養(yǎng)而未及時添加輔食的嬰兒，尤其是乳母長期素食或患有維生素吸收障礙疾病者，可致維生素B12攝入不足；偏食或嚴格素食者也可致維生素B12攝入不足。 (2)吸收和運輸障礙：食物中維生素B12與胃底部壁細胞分泌的內因子結合成維生素B12-內因子復合物，由末端回腸黏膜吸收，進入血循環(huán)后需與轉鈷蛋白(transcobalamin)結合，再運送到肝臟貯存，此過程任何一個環(huán)節(jié)異常均可致維生素B12缺乏。 （3)需要量增加：嬰兒生長發(fā)育較快，對維生素B12的需要量也增加，嚴重感染者維生素B12的消耗量增加，如果維生素B12攝人量不敷所需即可致缺乏。 2．葉酸缺乏的原因 (l)攝人量不足：許多食物中部含有豐富的葉酸，包括綠色蔬菜、水果、動物臟器。體內葉酸儲量有限，出生2～3個月后飲食中缺乏葉酸易發(fā)生巨幼細胞貧血。羊乳含葉酸量很低，奶粉除非特別添加也缺乏葉酸，故單純用這類乳品喂養(yǎng)而未及時添加輔食的嬰兒容易缺乏葉酸。 (2)藥物作用：長期應用廣譜抗生素可使正常結腸內部分含葉酸的細菌被清除而減少葉酸的供應�？谷~酸代謝藥物（如甲氨蝶呤、巰嘌呤等）抑制葉酸代謝而致病。長期服用抗癲癇藥（如苯妥英、苯巴比妥、撲米酮等）也可影響葉酸吸收而致葉酸缺乏。 (3)代謝障礙：遺傳性葉酸代謝障礙、某些參與葉酸代謝的酶缺陷也可致葉酸缺乏。 【發(fā)病機制】體內葉酸經葉酸還原酶的還原作用和維生素B12的催化作用后變成四氫葉酸，后者是DNA合成過程中必需的輔酶。因此，維生素B12或葉酸缺乏都可致四氫葉酸減少，進而引起DNA合成減少。幼稚紅細胞內的DNA合成減少使其分裂和增殖時間延長，導致細胞核的發(fā)育落后于胞漿（血紅蛋白的合成不受影響）的發(fā)育，使紅細胞的胞體變大，形成巨幼紅細胞。由于紅細胞生成速度慢，加之異形的紅細胞在骨髓內原位破壞（無效造血），進入血循環(huán)的成熟紅細胞壽命也較短，從而造成貧血。 DNA合成不足也可致粒細胞核成熟障礙，使其胞體增大，出現巨大幼稚粒細胞和中性粒細胞分葉過多現象。DNA合成不足亦可使巨核細胞的核發(fā)育障礙而致核分葉過多，血小板減少。 脂肪代謝過程中，維生素B12能促使甲基丙二酸轉變成琥珀酸而參與三羧酸循環(huán)，此作用與神經髓鞘中脂蛋白形成有關，因而能保持含有髓鞘的神經纖維的功能完整性。當維生素B12缺乏時，中樞和外周神經髓鞘受損，因而出現神經精神癥狀。維生素B12,缺乏者對結核桿菌易感性增高。葉酸缺乏主要引起情感改變，偶見深感覺障礙，其機制尚未明了。 【臨床表現】以6個月～2歲多見，起病緩慢。 1．一般表現 多呈虛胖或顏面輕度水腫，毛發(fā)纖細稀疏、黃色，嚴重者皮膚有出血點或瘀斑。 2.貧血表現 皮膚常呈現蠟黃色，瞼結膜、口唇、指甲等處蒼白，偶有輕度黃疸；疲乏無力，常伴有肝、脾大。 3．精神、神經癥狀可出現煩躁不安、易怒等癥狀。維生素B12缺乏者表現為表情呆滯、目光發(fā)直、反應遲鈍，嗜睡、不認親人，少哭不笑，智力、動作發(fā)育落后甚至退步。重癥病例可出現不規(guī)則性震顫，手足無意識運動，甚至抽搐、感覺異常、共濟失調、踝陣攣和巴賓斯基( Babinski)征陽性等。神經系統(tǒng)的異常可以不伴有貧血的出現。葉酸缺乏不發(fā)生神經系統(tǒng)癥狀，但可有神經精神異常。 4.消化系統(tǒng)癥狀 常出現較早，如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉和舌炎等。 【實驗室檢查】 1．外周血象 呈大細胞性貧血，MCV>94fl，MCH>32pg。血涂片可見紅細胞大小不等，以大細胞為多，易見嗜多色性和嗜堿點彩紅細胞，可見巨幼變的有核紅細胞，中性粒細胞呈分葉過多現象。網織紅細胞、白細胞、血小板計數常減少。 2.骨髓象 增生明顯活躍，以紅細胞系增生為主，粒、紅系統(tǒng)均出現巨幼變，表現為胞體變大、核染色質粗而松、副染色質明顯。中性粒細胞的胞漿空泡形成，核分葉過多。巨核細胞的核有過度分葉現象。 3．血清維生素B12和葉酸測定 血清維生素B12正常值為200～800ng/L，<lOOng/L為缺乏。血清葉酸水平正常值為5～6ug/L。<3ug/L為缺乏。 4.其他 血清乳酸脫氧酶(LDH)水平明顯升高。維生素B12缺乏者血清膽紅素水平可輕、中度升高，尿甲基丙二酸含量增高。 【診斷】根據臨床表現、血象和骨髓象可診斷巨幼細胞貧血。在此基礎上，如精神神經癥狀體征明顯，則考慮為維生素B12缺乏所致，有條件時測定血清維生素B12,或葉酸水平可進一步協(xié)助確診。診斷巨幼細胞貧血后，還需要積極調查明確導致維生素B12和葉酸缺乏的原因。 【治療】 1.一般治療 注意營養(yǎng)，及時添加輔食；加強護理，防止感染；震顫明顯而不能進食者可用鼻飼數天。 2.去除病因 對引起維生素B12和葉酸缺乏的原因應予去除。 3.維生素B12和葉酸治療 最好根據血清維生素B12和葉酸的缺乏程度進行針對性治療。在沒有維生素B12和葉酸檢測水平的條件下，如有精神神經癥狀者，應以維生素B12治療為主，如單用葉酸可糾正維生素B12缺乏引起的貧血但有可能加重與維生素B12相關的神經系統(tǒng)異常。 用維生素B12治療后6～7小時骨髓內巨幼紅細胞可轉為正常幼紅細胞（因此骨髓診斷應在用藥前進行）；一般精神癥狀2～4天后好轉；網織紅細胞2～4天開始增加，6～7天達高峰，2周后降至正常；精神神經癥狀恢復較慢。 葉酸口服劑量為5mg，每日3次，連續(xù)數周至臨床癥狀好轉、血象恢復正常為止。同時口服維生素C有助葉酸的吸收。服用葉酸1～2天后食欲好轉，骨髓中巨幼紅細胞轉為正常；2～4天網織紅細胞增加，4～7天達高峰；2～6周紅細胞和血紅蛋白恢復正常。因使用抗葉酸代謝藥物而致病者，可用亞葉酸鈣治療。先天性葉酸吸收障礙者，口服葉酸劑量應增至每日l5～50mg才有效。 【預防】改善哺乳母親的營養(yǎng)，嬰兒應及時添加輔食，注意飲食均衡，及時治療腸道疾病，有吸收缺陷者給予替代治療，注意合理應用抗葉酸代謝藥物。 骨髓生血低下性貧血 骨髓生血低下性貧血是因骨髓造血功能障礙所引起的，其特點是紅細胞和血紅蛋白呈比例地減少，網織紅細胞減少或缺如，大多同時有粒細胞與血小板減少，骨髓中造血組織明顯減少而代之以脂肪組織。 先天性純紅細胞再生障礙性貧血 先天性純紅細胞再生障礙性貧血又稱Diamond-Blackfan綜合征，是一種比較少見的，原因不明的貧血。僅有紅細胞系統(tǒng)發(fā)育障礙，骨髓中幼紅細胞停止在定向干細胞和早幼紅細胞階段，其他幼紅細胞極度減少。90%的患兒在生后6個月內發(fā)病，起病緩慢，早產兒的發(fā)病率較高。約1/3的患兒合并先天畸形。臨床除畸形外，貧血是唯一的癥狀，肝脾不腫大。骨髓穿刺具有決定性的診斷意義。骨髓中紅細胞系統(tǒng)增生極度低下，粒細胞：紅細胞可低至50：1甚至200：1，紅細胞常有成熟停滯現象。粒細胞與巨核細胞系統(tǒng)增生正常。治療主要采用腎上腺皮質激素（開始越早，療效越明顯）和輸血。如果有配型相合的造血干細胞供者，可以考慮做骨髓移植。 再生障礙性貧血 再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA，簡稱再障）又名全血細胞減少癥，是骨髓造血功能衰竭所致的一種全血細胞減少綜合征。小兒時期不少見。獲得性再障在兒童和青春期多見，一般無性別差異。主要的臨床表現為貧血、出血和感染，肝、脾和淋巴結一般不腫大。先天性再生障礙性貧血-范可尼貧血( Fanconi΄s anemia)，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，其表現特點除全血細胞減少外，還伴有多發(fā)性先天畸形。 診斷主要根據貧血、出血、感染、無肝脾淋巴結腫大，外周血三系減少，網織紅細胞減少可以初步考慮；確診需要依靠骨髓象，甚至骨髓活體組織病理檢查。 再障的治療主要是采用以免疫抑制劑為主的綜合治療，必要和有條件時可進行造血干細胞移植治療。 三、溶血性貧血 (一)概述 溶血性貧血(hemolytic anemia)是由于紅細胞的破壞加速致其生存期縮短，而骨髓造血雖增強但不足以代償紅細胞破壞所致的一組貧血。溶血的診斷主要根據臨床特點和實驗室檢查。 l.臨床特點 需要注意：①地區(qū)和民族，如地中海貧血和G-6-PD缺陷多發(fā)生在我國南方如廣東、廣西和四川等地；②年齡因素，新生兒溶血性貧血多為同族免疫性；③是否有貧血、黃疸或膽結石的家族史；④持續(xù)性或反復性發(fā)作貧血伴有網織紅細胞增高；⑤間接膽紅素增高：⑥脾臟腫大；⑦服用某些藥物后出現貧血或血紅蛋白尿。 2.溶血的實驗室檢查對于診斷溶血和發(fā)現病因有重要作用。溶血致紅細胞破壞增加的證據包括：①紅細胞和血紅蛋白常有不同程度的降低；②黃疸和高膽紅素血癥，以間接膽紅素為主；③糞中糞膽原和尿中尿膽原排出增多；④血清結合珠蛋白降低；⑤血紅蛋白血癥和血紅蛋白尿；⑥含鐵血黃素尿。 紅系造血代償增加的證據包括：①網織紅細胞不同程度增加；②外周血可見有核紅細胞和紅細胞碎片；③骨髓幼紅細胞增生；④骨骼X線改變。 診斷溶血后需要進行病因特異性檢查，尋找病因。觀察外周血涂片或骨髓涂片中有無紅細胞形態(tài)異常；選擇性地進行滲透脆性試驗、自身溶血試驗、抗人球蛋白試驗、血紅蛋白電泳檢查、變性珠蛋白小體生成試驗、谷胱甘肽含量和穩(wěn)定試驗、丙酮酸激酶或G-6-PD活性 測定等病因特異性檢測。 （二）紅細胞膜的缺陷 遺傳性球形紅細胞增多癥 遺傳性球形紅細胞增多癥( hereditary spherocytosis，HS)是一種先天性紅細胞膜骨架蛋白異常引起的遺傳性溶血性貧血，是遺傳性溶血性貧血中比較常見的病因之一，也是先天性紅細胞膜異常中最常見的一種遺傳性溶血性貧血。臨床以不同程度貧血、反復發(fā)作性黃疸、脾大、外周血球形紅細胞增多及紅細胞滲透脆性增加為特征。該病發(fā)病率一般在20/10萬~30/10萬，北歐人種發(fā)病率可高達1/5000，我國此病不少見，發(fā)病率不確切。 【病因和發(fā)病機制】本病是由于調控紅細胞膜蛋白的基因突變造成紅細胞膜缺陷所致，大多數為常染色體顯性遺傳，少數為常染色體隱性遺傳；約有25%的患者沒有家族史，提示有新的基因突變或是隱性遺傳所致。 正常紅細胞膜由雙層脂質和膜蛋白組成．基因突變造成多種膜蛋白（主要是膜骨架蛋白）單獨或聯(lián)合缺陷。這些缺陷造成紅細胞的病理生理改變：①紅細胞膜雙層脂質不穩(wěn)定而丟失，使紅細胞表面積減少，表面積與體積比值下降，紅細胞變成小球形；②紅細胞膜陽離子通透增加，鈉和水進入胞內而鉀透出胞外，為了維持紅細胞內外鈉離子平衡，鈉泵作用加強致ATP缺乏，鈣ATP酶受抑，致細胞內鈣離子濃度升高并沉積在紅細胞膜上；③紅細胞膜蛋白磷酸化功能下降，過氧化酶增加，與膜結合的血紅蛋白增加。以上改變使紅細胞膜的變形性能和柔韌性能減弱，少量水分進入胞內即易脹破而溶血，紅細胞通過脾時易被破壞而溶解，發(fā)生血管外溶血。 【臨床表現】貧血、黃疸、脾大作為慢性溶血性貧血的三大特征，也是本病最主要的特征，而且在慢性溶血性貧血的過程中易出現急性溶血反復發(fā)作。發(fā)病年齡越小，癥狀越重。 新生兒期起病者出現急性溶血性貧血和高膽紅素血癥，甚至可能發(fā)生高膽紅素腦病。 嬰兒和兒童患者貧血的程度變異較大。多數為輕至中度貧血。黃疸可見于大部分患者，多為輕度，呈間歇性發(fā)作性。幾乎所有患者有脾大，且隨年齡增長而逐漸顯著，溶血危象時腫大明顯。肝臟多為輕度腫大。未行脾切除患者可并發(fā)色素性膽石癥，10歲以下發(fā)生率為5%，發(fā)現膽結石最小年齡為4~5歲，長期貧血可因骨髓代償造血而致骨骼改變，但程度一般較地中海貧血輕。偶見踝部皮膚潰瘍。 在慢性病程中，常因感染、勞累或情緒緊張等因素誘發(fā)加重黃疸和貧血，并導致溶血危象和再障危象發(fā)生。溶血危象發(fā)生時，貧血和黃疸突然加重，伴有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、嘔吐，脾大顯著并有疼痛。再障危象則表現為以紅系造血受抑為主的骨髓造血功能暫時性抑制，出現嚴重貧血，可有不同程度的白細胞和血小板減少，網織紅細胞減低；此危象與微小病毒( parvo-virus)感染有關，呈自限性過程，持續(xù)數天或1~2周后緩解。 【實驗室檢查】 1.外周血象 貧血多為輕至中度，發(fā)生危象時可呈重度；網織紅細胞升高，再障危象時降低；MCV和MCH多正常，MCHC可增加；白細胞及血小板多正常。外周血涂片可見胞體小、染色深、中心淺染區(qū)消失的球形紅細胞增多，是本病的特征，一般這種球形紅細胞占紅細胞的20%~30%，僅少數患者球形紅細胞數量少或紅細胞形態(tài)改變不明顯。 2．紅細胞滲透脆性試驗 大多數病例紅細胞滲透脆性增加，0 .5% ~0.75%鹽水開始溶血，0 .40%完全溶血。24小時孵育脆性試驗則100%病例呈陽性。 3.其他 溶血的證據如血清間接膽紅素和游離血紅蛋白增高，結合珠蛋白降低，尿中尿膽原增加。紅細胞自身溶血試驗陽性，加入葡萄糖或ATP可以糾正。酸化甘油試驗陽性。骨髓象示紅細胞系統(tǒng)明顯增生，但有核紅細胞形態(tài)無異常。采用十二磺酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳或放射免疫法測定膜蛋白含量有助于判斷膜蛋白的缺陷。分子生物學方法可確定基因突變位點。 【診斷和鑒別診斷】根據貧血、黃疸、脾大等臨床表現，外周血球形紅細胞增多，紅細胞滲透脆性增加即可作出診斷；陽性家族史更有助于確診。對于球形紅細胞數量不多者，可作孵育后紅細胞滲透脆性試驗和自身溶血試驗，如為陽性有診斷意義。須注意鐵缺乏時紅細胞滲透脆性可降低，當本病合并缺鐵時，紅細胞滲透脆性可能正常。 自身免疫性溶血患者既有溶血的表現，外周血球形紅細胞亦明顯增多，易與本病混淆。自身免疫性溶血性貧血Coombs試驗通常陽性，腎上腺皮質激素治療有效等可資鑒別。輕型HS溶血發(fā)作時可誤為黃疸型肝炎，應注意鑒別。 【治療】 1.一般治療 注意防治感染，避免勞累和情緒緊張。適當補充葉酸。 2．防治高膽紅素血癥 見于新生兒發(fā)病者。 3．輸注紅細胞 貧血輕者無需輸紅細胞，重度貧血或發(fā)生溶血危象時應輸紅細胞。發(fā)生再生障礙危象時除輸紅細胞外，必要時予輸血小板。 4.脾切除 脾切除是治療本病的根本辦法。大多數確診者都應該進行脾切除術治療，對于輕癥需要隨訪觀察，以確定是否需要脾切除手術。術后貧血糾正，黃疸消失，不再發(fā)生溶血危象和再生障礙危象，紅細胞滲透脆性有所改善，紅細胞壽命延長，但先天缺陷及紅細胞形態(tài)異常依然存在。手術應于5歲以后進行，因過早切脾可降低機體免疫功能，易發(fā)生嚴重感染。若反復再生障礙危象或重度溶血性貧血致生長發(fā)育遲緩，則手術年齡可提早。切脾時注意有無副脾，如有應同時切除。為防止術后感染，應在術前1~2周注射多價肺炎球菌疫苗，術后應用長效青霉素預防治療1年。脾切除術后血小板數于短期內升高，多數可以自行緩解，如PLT>800×l09/L，應予抗血小板凝集藥物如雙嘧達莫（潘生丁）等。近年開展大部分脾栓塞治療HS，可以減輕免疫功能的下降，近期療效良好，遠期療效有待進一步觀察。 （三）紅細胞酶的缺陷 紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥 紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏癥是一種X-連鎖不完全顯性遺傳性溶血性疾病。本病分布遍及世界各地，估計全世界有2億以上的人有G-6-PD缺乏癥，但各地區(qū)、各民族間的發(fā)病率差異很大，常在瘧疾高發(fā)區(qū)、地中海貧血和異常血紅蛋白病流行地區(qū)出現。地中海沿岸國家、東南亞、印度、非洲、美洲等地發(fā)病率高；在我國，此病主要見于長江流域及其以南各省，以云南、海南、廣東、廣西、福建、四川、重慶、江西、貴州等地的發(fā)病率較高，北方地區(qū)較為少見。 【遺傳學】本病是由于調控G-6-PD的基因突變所致。G-6-PD基因定位于Xq28，全長約20kb，含13個外顯子，編碼515個氨基酸。G-6-PD缺乏呈X鏈鎖不完全顯性遺傳。男性半合子和女性純合子均發(fā)病，G-6-PD呈顯著缺乏；女性雜合子發(fā)病與否，取決于其G-6-PD缺乏的細胞數量在細胞群中所占的比例，在臨床上有不同的表現度,故稱為不完全顯性。 迄今,G-6-PD基因的突變已達122種以上。中國人（含海外華裔）的G-6-PD基因突變型即有17種,其中最常見的是ntl376 G→T、ntl388 G→ A和nt95 A→G，此三種突變占75%以上。同一地區(qū)的不同民族其基因突變型相似，而分布在不同地區(qū)的同一民族其基因突變型則差異很大。 按照世界衛(wèi)生組織標準化的生化方法研究，迄今已發(fā)現400多種G-6-PD變異，其中有20多種能發(fā)生溶血，其余的則酶活力正常，且無臨床癥狀。正常白種人和黃種人的G-6-PD為B型，正常黑種人約30%為A+型，兩型的區(qū)別是B型第142位天冬酰胺在A+型被天冬氨酸所替代。我國人群中已發(fā)現的變異型達47種之多，如臺灣客家型、香港型、廣州型等�；蛲蛔冃秃蜕儺愋椭g尚無明確的關系。 各種變異型的活性不同，故根據其酶活性和臨床可將G-6-PD分為5大類：①酶活性嚴重缺乏（幾乎為零），屬先天性非球形細胞溶血性貧血，無誘因亦可發(fā)生慢性溶血，我國人中的香港型屬于此類；②酶活性嚴重缺乏（<正常的10%），攝食蠶豆或服用伯氨喹類藥物可誘發(fā)溶血，我國人的臺灣型屬于此類；③酶活性輕度至中度缺乏（正常的1O~60%），伯氨喹類藥物可致溶血，我國的廣州型屬于此類；④酶活性輕度降低或正常(正常的60%～100%)，一般不發(fā)生溶血，正常人的A和B型屬于此類；⑤酶活力增高，此類極為罕見，且無臨床癥狀。 【發(fā)病機制】本病發(fā)生溶血的機制尚未完全明了。目前認為服用氧化性藥物（如伯氨喹）誘發(fā)溶血的機制為：G-6-PD是紅細胞葡萄糖磷酸戊糖旁路代謝中所必需的脫氫酶，它使6-磷酸葡萄糖釋出H+，從而使輔酶Ⅱ( NADP)還原成還原型輔酶Ⅱ(NADPH)。NADPH是紅細胞內抗氧化的重要物質，它能使紅細胞內的氧化型谷胱甘肽(GSSG)還原成還原型谷胱甘肽(GSH)和維持過氧化氫酶( catalase，CAT)的活性。CAT是過氧化氫(H2O2)還原成水的還原酶。GSH的主要作用是①保護紅細胞內含硫氫基(-SH)的血紅蛋白、酶蛋白和膜蛋白的完整性，避免H2O2對含-SH基物質的氧化；②與谷胱甘肽過氧化酶(GSHpx)共同使H2O2還原成水。G-6-PD缺乏時，NADPH生成不足，CAT和GSH減少。因此，當機體受到氧化物侵害時氧化作用產生的H2O2不能被及時還原成水，過多的H2O2作用于含-SH基的血紅蛋白、膜蛋白和酶蛋白，致血紅蛋白和膜蛋白均發(fā)生氧化損傷。血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白和變性珠蛋白小體( Hcinz hody)，紅細胞膜的過氧損傷則致膜脂質和膜蛋白巰基的氧化。上述作用最終造成紅細胞膜的氧化損傷和溶血。 溶血過程呈自限性，因新生的紅細胞G-6-PD活性較高，對氧化劑藥物有較強的“抵抗性”，當衰老紅細胞酶活性過低而被破壞后，新生紅細胞即代償性增加，故不再發(fā)生溶血。蠶豆誘發(fā)溶血的機制未明，很多G-6-PD缺乏者在進食蠶豆后并不一定發(fā)病，有待進一步研究。 【臨床表現】根據誘發(fā)溶血的不同原因，可分為以下5種臨床類型。 1.蠶豆病 任何年齡可以發(fā)生，但常見于<1O歲小兒，男孩多見。常在蠶豆成熟季節(jié)流行，進食蠶豆或蠶豆制品（如粉絲）均可致病，母親食蠶豆后哺乳可使嬰兒發(fā)病。通常于進食蠶豆或其制品后24～48小時內發(fā)病，潛伏期越短，病情越重，表現為急性血管內溶血。 輕者僅有輕微溶血和貧血，不伴有黃疸和血紅蛋白尿，不易被發(fā)現。重者可以在短期內出現溶血危象，表現為迅速貧血、伴有黃疸和血紅蛋白尿；由于紅細胞大量溶解及其分解產物的作用，常出現畏寒、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、腰痛等；血紅蛋白尿的出現提示溶血嚴重或溶血在繼續(xù)，尿色呈醬油色、濃茶色、紅葡萄酒色；溶血嚴重者還可出現少尿、無尿、酸中毒和急性腎衰竭，甚至抽搐、休克、死亡。 輕者溶血過程呈自限性，重者需要及時治療，以免病情進行性發(fā)展導致嚴重后果。 2．伯氨喹類藥物性溶血性貧血 是由于服用某些具有氧化特性的藥物而引起的急性溶血，常于服藥后1～3天出現急性血管內溶血。有頭暈、厭食、惡心、嘔吐、疲乏等癥狀，繼而出現黃疸、血紅蛋白尿，溶血嚴重者可出現少尿、無尿、酸中毒和急性腎衰竭。溶血過程呈自限性是本病的重要特點，輕癥的溶血持續(xù)1～2天或l周左右臨床癥狀逐漸改善而自愈。 3.感染誘發(fā)的溶血 細菌、病毒感染如急性傳染性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腹瀉、敗血癥、傷寒、菌痢、傳染性單核細胞增多癥、水痘等可誘發(fā)G-6-PD缺乏者發(fā)生溶血，一般于感染后幾天之內突然發(fā)生溶血，程度大多較輕，黃疸多不顯著。 4．新生兒黃疸 在G-6-PD缺乏癥高發(fā)地區(qū)由G-6-PD缺乏引起的新生兒黃疸并不少見。感染、病理分娩、缺氧、給新生兒哺乳的母親服用氧化劑藥物或新生兒穿戴有樟腦丸氣味的衣服等均可誘發(fā)溶血，但也有不少病例無明顯誘因。黃疸大多于出生2～4天、早至生后24小時內遲至2周出現，中-重度黃疸為主，半數患兒可有肝、脾大，貧血大多數為輕度或中度，重者可致膽紅素腦病。 5．先天性非球形細胞性溶血性貧血(CNSHA)是一種少見類型，預后不良。在無誘因情況下出現慢性自發(fā)性血管內、外溶血；常于嬰兒期發(fā)病，表現為貧血、黃疸、脾大；可因感染或服藥而誘發(fā)急性溶血，甚至產生溶血危象或再障危象。約有半數病例在新生兒期以高膽紅素血癥起病。 【實驗室檢查】 1．血象 急性溶血時紅細胞數和血紅蛋白迅速下降，網織紅細胞增加，白細胞數正�；蛟黾�，血小板數正常；外周血可見有核紅細胞、多染紅細胞、紅細胞碎片。 2.紅細胞G-6-PD觖乏的篩選試驗 常用3種方法： (l)高鐵血紅蛋白還原實驗：通過NADPH還原高鐵血紅蛋白的能力來間接測定G-6-PD活性。正常還原率>0.75；中間型為0 .74～0.31;顯著缺乏者<0.30。此試驗簡易，敏感性高，但特異性稍差，可出現假陽性。 (2)熒光斑點試驗：NADPH在長波紫外線照射下能顯示熒光，而NADP無此作用。G-6-PD活性正常者10分鐘內出現熒光；中間缺乏者10～30分鐘出現熒光；嚴重缺乏者30分鐘仍不出現熒光。本試驗敏感性和特異性均較高。 (3)硝基四氮唑藍( NBT)紙片法：G-6-PD活性正常者濾紙片呈紫藍色，中間缺乏者呈淡藍色，顯著缺乏者呈紅色。 3.紅細胞G-6-PD活性測定 是特異性的直接診斷方法，是確診的重要依據。主要是采用酶促反應中單位時間生成NADPH的量來反映G-6-PD活性。正常值隨測定方法不同而異。G-6-PD患者酶活性多在正常10%以下。 4.基因診斷 采用分子生物學的方法，檢測到引起C-6-PD缺乏的相應基因可以確診此病，但是目前臨床應用有限。 5.變性珠蛋白小體生成試驗 在溶血時陽性細胞>0.05，溶血停止時呈陰性，CNSHA持續(xù)陽性。此試驗可以作為溶血的指征，但不是特異性試驗，不穩(wěn)定血紅蛋白病患者和其他紅細胞酶缺乏者此試驗亦可為陽性。 【診斷】病史中有急性溶血特征，并有食蠶豆或服用氧化性藥物史，或有新生兒黃疸，或自幼即出現原因未明的慢性溶血，都應考慮本病。結合實驗室檢查即可確診。陽性家族史或過去病史均有助于臨床診斷。 【治療】無特殊治療，無溶血無需治療。 發(fā)生急性溶血時，應去除誘困，停食蠶豆，停用可疑藥物，治療感染。 輕癥者急性溶血期給予一般支持療法和補液即可，不需要輸血，去除誘因后溶血大多于1周內自行停止。溶血和貧血較重時，應供給足夠水分，注意糾正電解質失衡，口服或靜注碳酸氫鈉，使尿液保持堿性，以防止血紅蛋白在腎小管內沉積，保護腎臟功能，如出現腎衰 竭，應及時采取有效措施。嚴重貧血時，可輸G-6-PD正常的紅細胞1～2次。注意監(jiān)視血紅蛋白尿，直至消失。 新生兒黃疸按照新生兒高膽紅素血癥治療�？捎盟{光，個別嚴重者應考慮換血療法，以防止膽紅素腦病的發(fā)生。對CNSHA者，需要依賴輸紅細胞維持生命，脾臟切除可能有一定幫助，有條件可采用造血干細胞移植重建正常造血細胞。 【預防】本病多數是在一定誘因作用下發(fā)生急性溶血，因此預防極為重要。 l.群體預防 在G-6-PD缺陷高發(fā)地區(qū)，進行群體G-6-PD缺乏癥的普查，或在婚前、產前、新生兒期篩查，以發(fā)現G-6-PD缺乏者，進行預防和宣教。 2.個體預防 ①已知為G-6-PD缺乏者應被告知所有禁用或慎用的藥物和食物，避免進食蠶豆及其制品，忌服有氧化作用的藥物，并加強對各種感染的預防。②夫婦雙方或一方有G-6-PD缺乏者，產前服用苯巴比妥（魯米那），以減輕新生兒高膽紅素血癥或降低其發(fā)病率；忌用氧化性藥物或使用樟腦丸儲存衣物；哺乳母親忌食蠶豆及其制品；防治新生兒感染。 （四）血紅蛋白異常性貧血 地中海貧血 地中海貧血又稱海洋性貧血（thalassemia，簡稱地貧,又稱珠蛋白生成障礙性貧血）是一組遺傳性溶血性貧血。其共同特點是由于珠蛋白基因的缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成，導致血紅蛋白的組成成分改變。本組疾病的臨床癥狀輕重不一，大多表現為慢性進行性溶血性貧血。 本病以地中海沿岸國家和東南亞各國多見，我國長江以南各省均有報道，以廣東、廣西、海南、云南、四川、重慶、貴州及香港等地發(fā)病率較高，在北方較為少見。 正常人血紅蛋白（Hb)中的珠蛋白肽鏈有4種，即α、β、γ、δ鏈，組合形成三種血紅蛋白，即HbA(α2β2)、HbA2（α2δ2）和HbF(α2γ2)。這些珠蛋白肽鏈分別由其相應的基因編碼，這些基因的缺失或點突變可造成各種肽鏈的合成障礙，致使血紅蛋白的組分改變。因此根據不同珠蛋白基因缺失或缺陷所引起相應的珠蛋白肽鏈合成抑制情況不同，通常將地貧分為γ、β、δβ、δ等4種類型，其中以β和γ地中海貧血較為常見。地中海貧血的遺傳方式是常染色體不完全顯性遺傳。 β-地中海貧血 β-地中海貧血（簡稱β地貧）是由于調控β珠蛋白基因缺陷，導致β珠蛋白肽鏈合成障礙所產生的溶血性貧血。 【病因和發(fā)病機制】人類β珠蛋白基因簇位于1lp15.5。β地貧的發(fā)生主要是由于基因的點突變，少數為基因缺失所致。β地貧基因突變非常復雜，迄今已發(fā)現的突變點達100多種，國內已發(fā)現28種突變。基因缺失和有些點突變可致β鏈的生成完全受抑制，稱為β0地貧。有些點突變使β鏈的生成部分受抑制，則稱為β+地貧。根據β0和β+的組合，將地貧分為三型：①重型：是β0或β+基因的純合子（β0／β0，β+/β+），或是β0和β+基因的雙重雜合子（β0/β+）；②中間型：是某些β+基因純合子（β+/β+）、部分β0和β+基因的雙重雜合子(β0/β+)、非典型β地貧雜合子、重型β地貧合并α或δβ地貧及某些變異型β地貧的純合子；③輕型：是β0、β+和δβ基因的雜合子。 重型β地貧由于β+鏈生成完全或幾乎完全受到抑制，以致含有β鏈的HbA（α2β2）合成減少或消失，而多余的α鏈則與γ鏈結合成為HbF (α2β2)，致HbF合成明顯增加；由于HbF的氧親和力高，致患者組織缺氧。過剩的α鏈沉積于幼紅細胞和紅細胞中，形成α鏈包涵體附著于紅細胞膜上而使其變僵硬，在骨髓內大多被破壞而導致“無效造血”；部分含有包涵體的紅細胞雖能成熟并被釋放至外周血，但當它們通過微循環(huán)時容易被破壞；這種包涵體還影響紅細胞膜的通透性，從而導致紅細胞的壽命縮短。因此，患兒臨床表現呈慢性溶血性貧血。貧血和缺氧刺激EP0分泌量增加，促使骨髓增加造血，引起骨骼的改變，導致特殊面容。貧血引起腸道對鐵的吸收增加，加上治療過程中的反復輸血，使大量的鐵在組織中貯存，導致含鐵血黃素沉著癥。 中間型β地貧的β珠蛋白肽鏈合成部分抑制，尚有部分β珠蛋白肽鏈生成，其病理生理改變與重型相似但程度輕，發(fā)病年齡晚，貧血等臨床表現較重型輕。輕型地貧是β0或β+地貧的雜合子狀態(tài)，β鏈的合成僅輕度減少，故其病理生理改變極其輕微。 【臨床表現】 1．重型 又稱Cooley貧血。患兒出生時無癥狀，至3～12個月開始發(fā)病，發(fā)病越早病情越重。呈慢性進行性貧血，面色蒼白，發(fā)育不良，常有輕度黃疸；肝脾逐漸腫大，以脾臟腫大明顯；癥狀隨年齡增長而日益明顯。由于骨髓代償性增生導致骨骼變大、髓腔增寬，先發(fā)生于掌骨，以后為長骨和肋骨；1歲后顱骨改變明顯，表現為頭顱變大、額部隆起、顴高、鼻梁塌陷，兩眼距增寬，形成地中海貧血特殊面容。 患兒常并發(fā)支氣管炎或肺炎。當并發(fā)含鐵血黃素沉著癥時,因過多的鐵沉著于心肌和其他臟器如肝、胰腺、腦垂體等而引起相應臟器損害的癥狀，其中最嚴重的是心力衰竭,它是貧血和鐵沉著造成心肌損害的結果，是導致患兒死亡的重要原因。本病如不治療,多于5歲前死亡。 2.中間型 多于幼童期出現癥狀，其臨床表現介于輕型和重型之間，中度貧血，脾臟輕或中度大，黃疸可有可無，骨骼改變較輕。 3．輕型 患者無癥狀或輕度貧血，脾不大或輕度大。病程經過良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族調查時被發(fā)現。 【輔助檢查】 1．血象 外周血象呈小細胞低色素性貧血，紅細胞大小不等，中央淺染區(qū)擴大；出現異形、靶形、碎片紅細胞，以及有核紅細胞、點彩紅細胞、嗜多染性紅細胞、豪-周小體等；網織紅細胞正�；蛟龈�。 2.骨髓象 紅細胞系統(tǒng)增生明顯活躍，以中、晚幼紅細胞占多數，成熟紅細胞改變與外周血相同。 3．紅細胞滲透脆性 重型和中間型患者明顯減低；輕型患者正�；驕p低。 4．血紅蛋白電泳或抗堿試驗 重型和中間型HbF含量明顯增高，尤其是重型升高明顯，大多>0.40，輕型HbF多正常；HbA2含量升高是輕型患者的重要特點，而在重型和中間型正�；蛟龈�。該項檢查是診斷β地貧的重要依據。 5.珠蛋白肽鏈分析β/α8幾比值下降，重型患者<0.1，中間型<0.5。 6. β珠蛋白基因分析 利用分子生物學方法檢測珠蛋白基因，可以明確其突變位點或缺失，明確其為純合子還是雜合子，是確診手段之一。 7．X線檢查 顱骨X線片可見顱骨內外板變薄，板障增寬，在骨皮質問出現垂直短發(fā)樣骨刺。 【診斷和鑒別診斷】根據臨床表現和實驗室檢查特點，結合陽性家族史，一般可以確診，有條件可以做基因診斷。 輕型β地貧需要與缺鐵性貧血鑒別。兩者的臨床表現和紅細胞的形態(tài)改變有相似之處，都是小細胞低色素性貧血，故易誤診。但缺鐵性貧血常有缺鐵誘因，血清鐵減低，鐵飽和度降低，骨髓外鐵粒幼紅細胞減少，鐵劑治療有效等可資鑒別。而β地貧由于是溶血性貧血，一般血清鐵不低，除非合并嚴重缺鐵性貧血，血紅蛋白檢查可以幫助鑒別。 【治療】輕型地貧無需特殊治療。中間型和重型地貧應采取下列一種或數種方法給予治療。 1．一般治療 注意休息和營養(yǎng)，積極預防感染。適當補充葉酸和維生素E。 2.輸血和去鐵治療 此法在目前仍是最重要的治療方法或選擇。 (l)紅細胞輸注：對于重型β地貧應從早期開始給于中、高量規(guī)則輸血，以使患兒生長發(fā)育接近正常和防止骨骼病變。其方法是：先反復輸注濃縮紅細胞，使患兒血紅蛋白含量達120～150g/L；然后每隔2～4周輸注濃縮紅細胞lO～l5ml/kg，使血紅蛋白含量維持在90～105g/L。但由于反復輸血容易導致和加重含鐵血黃素沉著癥，故應同時給予鐵螯合劑治療。對于中間型β地貧需要根據貧血的程度和病情考慮輸血支持。 (2)鐵螯合劑：去鐵胺( deferoxamine，DFO)，是一種常用的注射鐵螫合劑。可以增加鐵從尿液和糞便排出，但不能阻止胃腸道對鐵的吸收。通常在規(guī)則輸注紅細胞1年或10～20U(200ml)后進行鐵負荷評估，如有鐵超負荷(如SF≥IOOOUg/L)，則應開始用鐵螯合劑。去鐵胺每日25～50mg/kg，每晚1次，持續(xù)皮下注射12小時，或加入等滲葡萄糖液中靜滴8～12小時；每周5～7天，長期應用。去鐵胺也可以在輸注紅細胞懸液時同時經由靜脈輸注。去鐵胺副作用不大，偶見過敏反應，但長期使用偶可致白內障和長骨發(fā)育障礙，劑量過大可引起視力和聽覺減退。與維生素C聯(lián)合應用可加強去鐵胺從尿中排鐵的作用，劑量為200mg/d。 去鐵酮( deferiprone，L1)是一種新研發(fā)的口服鐵螯合劑，研究顯示聯(lián)合應用DFO和Ll將在保障去鐵效果和順應性的同時，對于清除心肌鐵方面有更好的效果。由于L1臨床應用有限,其療效需要進一步研究和觀察。 3．脾切除 脾切除可能改善貧血的癥狀或減少輸血，對中間型β地貧部分有效，對重型β地貧大多無效。脾切除可致免疫功能減弱，應在5～6歲以后施行并嚴格掌握下列適應證：①輸血需要量增加，每年需輸注濃縮紅細胞超過220ml/kg者；②脾功能亢進者；③巨脾 引起壓迫癥狀者。 4．造血干細胞移植 異基因造血干細胞移植是目前能根治重型β地貧的方法。如有HLA完全相合的造血干細胞供者，應作為治療重型β地貧的首選方法；其他可供選擇的還有無關供者的骨髓或外周血干細胞移植和臍帶血移植，但其治療效果還有待進一步研究和改善。 5.基因調控治療 是指應用化學藥物刺激增加γ基因表達或減少α基因表達，以改善β地貧的癥狀。已用于臨床的藥物有羥基脲、5-氮雜胞苷( 5-AZC)、阿糖胞苷、白消安（馬利蘭）、異煙肼等，其臨床效果還有待于繼續(xù)探索。 【預防】開展人群普查和遺傳咨詢、作好婚前指導以避免地貧基因攜帶者之間聯(lián)姻，對預防本病有重要意義。采用基因分析法進行產前診斷，可在妊娠早期對重型β地貧胎兒作出診斷并及時終止妊娠，以避免重型β地貧患者出生，是目前預防本病行之有效的方法。 α-地中海貧血 α-地中海貧血（簡稱α地貧）是由于調控α珠蛋白的基因缺失或功能缺陷，導致α珠蛋白肽鏈合成障礙的一組遺傳性溶血性貧血。 【病因和發(fā)病機制】人類α珠蛋白基因簇位于16pter-pl3.3。每條染色體各有2個α珠蛋白基因，從5'端到3'端順序分別為α2α基因；一對染色體共有4個α珠蛋白基因(αα/αα)。α地貧大多是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少數由基因點突變造成。 若一條染色體上的2個α基因均缺失或缺陷，導致相應α鏈合成完全抑制，稱為α0地貧（基因型：-/αα）；若是一條染色體上的一個α基因缺失或缺陷，則α鏈的合成部分受抑制，稱為α+地貧（基因型-α/αα）。后者又分為兩種情況：一種是缺失α2基因，稱為左側缺 失，所缺失的是4.2kb的基因片段(α4.2)，另一種是缺失α2基因，的3'端和α1基因的5'端，形成了由α2基因的5'端和α1基因的3'端構成的融合基因，稱為右側缺失，所缺失的是3.7kb的基因片段(α3.7)。 非缺失型α地貧是由基因點突變導致的α珠蛋白基因缺陷(αT)所致，迄今已發(fā)現的突變有10多種，國內以HbCS( Hb Constant Spring，αcs)和Hb QS(Hb Quong Sze，αQs)，其他突變少見。 α0和α+地貧的基因組合，產生以下幾種α地貧。 1.重型 又稱為Hb Bart胎兒水腫綜合征。此型是α0地貧的純合子狀態(tài)，其4個α珠蛋白基因都缺失或缺陷，以致完全無α鏈生成，因而含有α鏈的HbA、HbA2和HbF的合成減少�；颊咴谔浩诩窗l(fā)生大量γ鏈聚合形成四聚體(γ4,Hb Bart)。由于Hb Bart的氧親和力很高，造成胎兒嚴重缺氧、水腫,導致胎兒死亡或娩出后即死亡。 2.中間型 又稱血紅蛋白H�。�HbH病）。此型是α0和α+地貧的雜合子狀態(tài)，4個α珠蛋白基因有3個缺失或缺陷，導致α珠蛋白合成受到嚴重抑制，僅有少量α鏈合成，多余的β鏈過剩聚合成四聚體（β4），稱為HbH。HbH對氧親和力較正常HbA高1O倍，不易釋放出氧氣，致使組織缺氧；同時HbH又是一種不穩(wěn)定的四聚體，含有較多的-SH基，容易被氧化導致β4解離為游離的β鏈，在紅細胞內變性沉淀而形成HbH包涵體，附著于紅細胞膜上，使紅細胞受損，通過脾臟時易被破壞而致急型溶血性貧血。 3.輕型 此型是α+地貧純合子或α0地貧雜合子狀態(tài)，它雖有2個α珠蛋白基因缺失或缺陷，但仍能代償合成相當數量的α珠蛋白肽鏈，病理生理改變輕微。 4.靜止型 此型是α地貧雜合子狀態(tài)，它僅有一個α基因缺失或缺陷。α珠蛋白肽鏈的合成略為減少，無明顯病理生理改變。 【臨床表現】 1.靜止型α地貧 患者無臨床及血液異常表現；紅細胞形態(tài)正常；出生時臍帶血中HbBart含量為0.01~0.02，但3個月后即消失。 2.輕型α地貧 患者無貧血或輕度貧血，感染時貧血可加重；輕度肝、脾大或無腫大；輕度小細胞低色素貧血；HbA2和HbF含量正�；蛏缘�，患兒臍血Hb Bart含量為0.03~0.14，于生后6個月時完全消失。 3. HbH病 此型臨床表現差異較大，出現貧血的時間和貧血輕重不一。大多在嬰兒期以后逐漸出現貧血、疲乏無力、肝脾大、輕度黃疸；年齡較大患者可出現類似重型α地貧的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性藥物、抗瘧藥物等可誘發(fā)急性溶血而加重貧血，甚 至發(fā)生溶血危象。 實驗室檢查：外周血象和骨髓象的改變類似重型β地貧；紅細胞滲透脆性減低；包涵體生成試驗陽性；HbA2及HbF含量正常，出生時血液中含有約0.25Hb Bart及少量HbH;隨年齡增長，HbH逐漸取代Hb Bart，其含量約為0.024~0.44。 4. Hb Bart胎兒水腫綜合征 胎兒常于30~40周時流產、死胎或娩出后半小時內死亡，胎兒呈重度貧血、黃疸、水腫、肝脾大、胸腹水。胎盤巨大且質脆。實驗室檢查血紅蛋白幾乎全是Hb Bart或同時有少量HbH。 【診斷與鑒別診斷】根據臨床特點和實驗室檢查，結合陽性家族史，一般可作出診斷。有條件時，可作基因診斷。本病須與缺鐵性貧血、遺傳性球形細胞增多癥、C-6-PD缺乏癥鑒別。 【治療】靜止型和輕型α地貧無需特殊治療；Hb Bart胎兒水腫綜合征多在宮內或娩出后死亡，目前暫無治療方法；主要針對HbH病的治療如下： l.一般治療 注意休息和營養(yǎng)，積極預防感染。 2.輸血和去鐵治療 此法在目前仍是重要治療方法之一。 （1）紅細胞輸注：HbH病貧血程度較輕，除非在感染、應激、手術等情況下，一般不需要輸紅細胞。由于輸血量和輸血頻率均比重型β地貧少，相應發(fā)生鐵超負荷和含鐵血黃素沉著癥較少，一般也不必用鐵螯合劑，只有在較長時間反復輸血，出現鐵超負荷之后才需使 用鐵螯合劑，其劑量和方法如前所述。 (2)急性溶血危象處理：發(fā)生急性溶血危象時，首先應去除誘，如控制感染、停用相關的藥物等；供給足夠水分，注意糾正電解質和酸堿失衡；口服或靜脈補堿，使尿液保持堿性。貧血較重時應輸注紅細胞。溶血危象多呈自限性，大多于7～14天恢復。 3.脾切除 是目前治療HbH病的重要方法之一，能夠明顯改善貧血癥狀和減少輸血。正如前所述，脾切除可致免疫功能減弱，應在5～6歲以后施行并嚴格掌握適應證和注意事項。 【預防】開展人群普查和遺傳咨詢、作好婚前指導以避免地貧基因攜帶者之間聯(lián)姻，對預防本病有重要意義。采用基因分析法進行產前診斷，可在妊娠早期診斷胎兒水腫綜合征，及時終止妊娠，是目前預防本病行之有效的方法。 （五）免疫性溶血性貧血 自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)是免疫性溶血性貧血的一種，其他還有小兒時期最多見的新生兒同族免疫性溶血性貧血和藥物性免疫性溶血性貧血。AIHA是由于機體內產生了與紅細胞自身抗原起反應的自身抗體，并吸附于紅細胞表面，從而引起紅細胞破壞的一種溶血性貧血。本病在兒童時期不少見，其發(fā)病數約占全部溶血性貧血的1/4左右，其中77%發(fā)生于10歲以下小兒，男性略多于女性。主要根據自身抗體作用在紅細胞所需的最合適溫度，可把AIHA分為溫抗體型和冷抗體型。 溫抗體型自身免疫性溶血性貧血 【病因和發(fā)病機制】本病可分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性者無明顯誘因，繼發(fā)性因素包括結締組織病、惡性淋巴瘤、某些免疫缺陷病、病毒感染及預防接種。此外約20%由于某些藥物引起。 發(fā)病機制：①紅細胞抗原性改變。如某些病毒細菌的產物或藥物如青霉素、先鋒霉素等與紅細胞膜的蛋自質結合，改變了紅細胞膜的抗原性，從而產生抗體，破壞紅細胞；②藥物與抗體形成免疫復合物，不牢固的吸附在紅細胞膜上，激活補體，促使發(fā)生溶血；③交叉反應性抗體的產生。如病毒或細菌等感染后產生的抗體，交叉作用于紅細胞抗原而致溶血；④機體自身免疫監(jiān)視功能失調，免疫活性細胞喪失了對自身紅細胞的識別能力，從而產生自身抗體，引起溶血。 溶血機制：①紅細胞的免疫清除。溫抗體主要是IgG，其Fab段與紅細胞膜抗原結合，使紅細胞被自身抗體調理化，調理化的紅細胞可以在血循環(huán)內被直接破壞（血管內溶血）；尤其是當通過脾臟等器官時，附著在紅細胞膜上的溫抗體Fe段與巨噬細胞膜的Fe受體結合，不需要激活補體，即被巨噬細胞吞噬（血管外溶血）。②紅細胞的損傷。巨噬細胞不僅可以直接消化調理的紅細胞，而且其表面的具有蛋白裂解活性的酶還可以將部分紅細胞膜消化掉，致紅細胞容積與膜的比值增高而成球形，球形紅細胞通過脾臟時易被破壞。③補體參與紅細胞溶解作用。自身抗體與紅細胞抗原結合后，通過傳統(tǒng)補體激活途徑激活補體，造成紅細胞溶解。溫抗體型AIHA主要是血管外溶血，當有補體參與時，也可發(fā)生血管內溶血。 【臨床表現】根據病情一般分為急性型與慢性型兩種。 1．急性型 約占溫抗體型AIHA的70%～80%，以嬰幼兒和學齡前兒童多見，多在2～12歲之間。多繼發(fā)于感染，尤其是呼吸道感染后。起病急，伴有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、無力、蒼白和黃疸，常出現血紅蛋白尿。脾臟多腫大。少數合并血小板減少時則有出血現象。臨床經過呈自限性，起病1～2個月內溶血停止，病程不超過3～6個月。其潛在的系統(tǒng)疾病少見。由青霉素引起的與青霉索用量有關，若每日用量不超過120萬U，很少出現溶血，溶血一般較輕，停藥后溶血很快消退。急性型對腎上腺皮質激素治療效果好，多能完全恢復，很少死亡。 2.慢性型 臨床過程多漫長，多見于嬰兒和12歲以上兒童。以原發(fā)性者居多，偶繼發(fā)于紅斑狼瘡等結締組織病。起病緩慢，主要癥狀為貧血、黃疸、肝、脾大，并可合并血小板或粒細胞減少。癥狀反復發(fā)作可持續(xù)數月或數年，甚至長達20年之久。腎上腺皮質激素的療效不肯定。病死率約為10%，死亡原因常常和原發(fā)系統(tǒng)疾病有關。合并血小板減少的，預后大多嚴重。 【實驗室檢查】 1.血象和骨髓象 貧血多呈輕或重度。血涂片可見紅細胞大小不等，呈球形，嗜多色性；網織紅細胞明顯增高，在急性型可以>10%，而在再障危象時顯著減少。血小板正�；驕p少。白細胞多增高，偶見減少。骨髓紅系明顯增生。 2．抗人球蛋白試驗( Coombs test) 分為直接抗人球蛋白試驗和間接抗人球蛋白試驗，前者主要是測定吸附于紅細胞表面的不完全抗體，而后者主要是測定血漿中游離的不完全抗體。本病這兩種試驗大多數都為陽性，試驗結果陽性是診斷的重要依據，尤其是直接抗人球蛋白試驗陽性。 少數患者抗人球蛋白試驗始終為陰性，主要與抗人球蛋白試驗的敏感性及試劑有關。因此普通抗人球蛋白試驗陰性不能除外本病。 新生兒同種免疫性溶血、輸血反應所致的溶血和其他自身免疫性疾病對此試驗亦呈陽性，需結合臨床加以區(qū)別。 3．其他 紅細胞滲透性試驗可以增高，其增高程度與周圍血中球形紅細胞的多少呈正比。此外未結合膽紅素增加，結合珠蛋白減低等同其他溶血性貧血。 【診斷】根據有溶血的臨床表現，結合直接抗人球蛋白試驗陽性，即可診斷；對于抗人球蛋白試驗陰性的可疑病例，診斷主要依據臨床表現和腎上腺皮質激素的治療反應來判斷。如果腎上腺皮質激素有效，除外其他溶血性疾病，結合臨床也可以診斷。 診斷后需要進一步確定是原發(fā)性還是繼發(fā)性。有的繼發(fā)性AIHA，其原發(fā)病常在溶血性貧血之后出現，因此需要長期隨訪，結合臨床表現，盡早發(fā)現。 【治療】總的治療措施包括糾正貧血和消除抗體兩方面。繼發(fā)于其他疾病或藥物者，應積極治療原發(fā)疾病或立即停用引起溶血的藥物，使繼發(fā)性AIHA隨之緩解。 1．藥物治療以腎上腺皮質激素為首選藥物，它的作用是：①抑制巨噬細胞吞噬包被有自身抗體的紅細胞，干擾巨噬細胞膜的Fc受體的表達和功能；②減少紅細胞與抗體的結合；③抑制自身抗體的產生。 對急性嚴重貧血應用甲潑尼龍40mg/(m2.d)，靜脈滴注，于1～3天病情穩(wěn)定后改為潑尼松口服，40～60mg/(m2.d)，分3～4次口服，4～7天后可改為每天1次口服，以減輕副作用。當血紅蛋白穩(wěn)定在1OOg/L左右及以上，網織紅細胞下降時，即可將潑尼松用量減半，此后逐漸減量，如病情持續(xù)穩(wěn)定，則可于病程2個月后停藥。若減量或停藥后復發(fā)，可再加量至控制溶血時的劑量。為了減輕腎上腺皮質激素的副作用，凡需長期用藥的，盡可能隔日頓服。腎上腺皮質激素的有效率為32.5%～77%。 2.免疫抑制劑 副作用較多，一般不宜首選。適用于激素治療無效或激素維持量過高過長；脾切除無效或切除后復發(fā)者。常用的有硫唑嘌呤( 6-TG)、6-C巰基嘌呤(6-MP)、環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素等， 3．脾切除 適應證：①激素治療有禁忌證者；②大劑量激素治療無效者；③需要長期用較大劑量的激素才能維持血紅蛋白在正常水平者；④激素與免疫抑制劑聯(lián)用仍不能控制溶血者；⑤經常反復發(fā)作者。溫抗體型AIHA脾切除后約有50%原發(fā)性和30%繼發(fā)性可獲緩解。 4．輸血 需要慎重和避免不必要的輸血，因為輸血可能因輸入補體而加重溶血和引起輸血反應。需要糾正嚴重貧血時，宜輸入紅細胞，每次輸入1OOml為宜；為減少補體作用，可輸經生理鹽水洗滌過的同型紅細胞。輸血速度宜慢，如發(fā)現血清游離血紅蛋白增多或溶血加重，應立即停止輸血。 5.其他 對危重患者可考慮靜脈注射丙種球蛋白，每日0.4g /kg，可起到緩解溶血的作用。血漿置換可以降低血清中IgG水平。達那唑與激素聯(lián)合使用，停激素后用作維持治療。也有應用抗淋巴細胞球蛋白或抗胸腺細胞球蛋白治療AIHA。 冷抗體型自身免疫性溶血性貧血 冷抗體型自身免疫性溶血性貧血可為原發(fā)性，但多數繼發(fā)于支原體感染、EB病毒感染，偶見繼發(fā)于淋巴細胞增殖性疾病。 【發(fā)病機制】冷凝集素是lgM抗體，在40C的條件下，稀釋至l：1000可使生理鹽水中的紅細胞凝集。在寒冷的環(huán)境中，冷凝集素可使機體紅細胞在小血管中凝集，引起阻塞而致發(fā)紺和雷諾綜合征；當體內溫度低于320C時，lgM抗體與紅細胞膜上的抗原相結合，激活補體而致紅細胞膜損傷，導致血管內溶血。 【臨床表現】可分為兩個類型：即冷凝集素病和陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿。 1.冷凝集素病(cold agglutinin diseasc) 急性起病患者多為5歲以下小兒，發(fā)病多在寒冷季節(jié)，常繼發(fā)于支原體肺炎或傳染性單核細胞增多癥以后。除原發(fā)病的癥狀外，在寒冷季節(jié)出現雷諾氏征：指趾遠端和耳廓腫脹、疼痛、局部皮膚發(fā)紺。貧血較輕，或間歇性貧血，但與遇冷有關。黃疸和脾大多不明顯。病程經過多呈自限性，即原發(fā)病痊愈時，本病亦隨之而愈。慢性型主要見于老年人。 2.陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿(paroxysmal cold hemoglobinuria,PCH)1歲后小兒均可發(fā)病，多繼發(fā)于先天性梅毒、麻疹、腮腺炎、水痘、傳染性單核細胞增多癥等，少數為原發(fā)性�；純好坑谟隼浜蟀l(fā)病,多起病急，以血管內溶血為主，偶伴雷諾征；或呈慢性溶血性貧血，與寒冷無關。大多持續(xù)數小時后緩解，遇冷可以復發(fā)�；颊哐獫{中有冷溶血素素，屬IgG抗體，在150C以下時此種抗體與紅細胞結合，當溫度升至370C時，這些吸附抗體的紅細胞與補體結合而發(fā)生溶血。 【實驗室檢查】 1．冷凝集素試驗 冷凝集素病患者血漿中冷凝集素滴度可高達1：2000以上，主要是lgM，在寒冷(4 0C)和補體參與下，與自身紅細胞、O型紅細胞或與患者的同型紅細胞發(fā)生凝集，當溫度增至370C時，凝集的紅細胞發(fā)生可逆性散開。冷凝集素試驗陽性是診斷冷凝集素病的重要依據。 2.冷熱溶血試驗 陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿癥患者血漿中含有自身冷溶血素，是抗紅細胞的自身冷抗體。當患者全身或局部處于l60 C以下時，冷抗體與自身紅細胞結合，體外加入補體，溫度升至37℃時即發(fā)生溶血。本試驗陽性是診斷陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿癥的重要依據。 【治療與預后】主要治療原發(fā)病。貧血嚴重時可輸紅細胞，但應將輸入的血加溫至37℃，以減少溶血。腎上腺皮質激素與脾切除的效果皆不肯定，但用硫唑瞟呤或環(huán)磷酰胺等可使癥狀減輕。
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