新生兒溶血病

新生兒溶血病(hemolytic disease of newborn．HDN)是指因母、嬰血型不合而引起的同族免疫性溶血。在目前已發(fā)現(xiàn)的人類26個(gè)血型系統(tǒng)中，以ABO血型不合最常見，其次為Rh血型不合。有報(bào)道在新生兒溶血病中.ABO溶血病占80. 3%，Rh溶血病占14. 6%，MN溶血病僅占0.1%。 

【病因和發(fā)病機(jī)制】 

 1．ABO溶血  主要發(fā)生在母親O型而胎兒A型或B型，如母親AB型或嬰兒O型，則不發(fā)生ABO溶血病。 

 (1)  40%～50%的ABO溶血病發(fā)生在第一胎，其原因是：O型血的母親在第一胎妊娠前，已受到自然界A或B血型物質(zhì)（某些植物、寄生蟲、傷寒疫苗、破傷風(fēng)及白喉類毒素等）的刺激，產(chǎn)生抗A或抗B抗體(lgG)。 

    (2)在母子ABO血型不合中，僅1/5發(fā)生ABO溶血病，其原因?yàn)椋孩偬�兒紅細(xì)胞抗原性的強(qiáng)弱不同，導(dǎo)致抗體產(chǎn)生量的多少各異；②血漿及組織中存在的A和B血型物質(zhì)，可與來(lái)自母體的抗體結(jié)合，使血中抗體減少。 

    2．Rh溶血  Rh血型系統(tǒng)有6種抗原，即D、E、C、c、d、e（d抗原未測(cè)出只是推測(cè)），其抗原性強(qiáng)弱依次為D>E>C>c>e，故Rh溶血病中以RhD溶血病最常見，其次為RhE。傳統(tǒng)上紅細(xì)胞缺乏D抗原稱為Rh陰性，而具有D抗原稱為Rh陽(yáng)性，中國(guó)人絕大多數(shù)為Rh陽(yáng)性。但由于母親Rh陽(yáng)性（有D抗原），也可缺乏Rh系統(tǒng)其他抗原如E，若胎兒具有該抗原時(shí)，也可發(fā)生Rh溶血病，故本節(jié)將缺少Rh血型系統(tǒng)中任一抗原者均稱為Rh陰性，反之稱為Rh陽(yáng)性。 

    (l) Rh溶血病一般不發(fā)生在第一胎。Rh陰性母親首次妊娠，于妊娠末期或胎盤剝離（包括流產(chǎn)及刮宮）時(shí)，Rh陽(yáng)性的胎兒血(>0.5～lml)進(jìn)入母血中，約經(jīng)過(guò)8～9周產(chǎn)生IgM抗體（初發(fā)免疫反應(yīng)），此抗體不能通過(guò)胎盤，以后雖可產(chǎn)生少量IgG抗體，但胎兒已經(jīng)娩出。如母親再次妊娠（與第一胎Rh血型相同），懷孕期可有少量(0.05～0. Iml)胎兒血進(jìn)入母體循環(huán)，于幾天內(nèi)便可產(chǎn)生大量IgG抗體（次發(fā)免疫反應(yīng)），該抗體通過(guò)胎盤引起胎兒溶血。 

    (2)既往輸過(guò)Rh陽(yáng)性血的Rh陰性母親，其第一胎可發(fā)病。但極少數(shù)Rh陰性母親雖未接觸過(guò)Rh陽(yáng)性血，但其第一胎也發(fā)生Rh溶血病，這可能是由于Rh陰性孕婦的母親為Rh陽(yáng)性，其母懷孕時(shí)已使孕婦致敏，故其第一胎發(fā)病（外祖母學(xué)說(shuō)）。 

    (3)抗原性最強(qiáng)的RhD血型不合者，也僅有1／20發(fā)病，主要由于母親對(duì)胎兒紅細(xì)胞Rh抗原的敏感性不同。 

    【病理生理】 ABO溶血除引起黃疸外，其他癥狀尚不明顯。Rh溶血可以造成胎兒重度貧血，甚至心力衰竭。重度貧血、低蛋白血癥和心力衰竭可導(dǎo)致全身水腫（胎兒水腫）。貧血時(shí)，髓外造血增強(qiáng)，可出現(xiàn)肝、脾大。胎兒血中的膽紅素經(jīng)胎盤入母親肝臟進(jìn)行代謝，故娩出時(shí)黃疸往往不明顯。出生后，由于新生兒處理膽紅素的能力較差，繼之出現(xiàn)黃疸。血清未結(jié)合膽紅素過(guò)高可透過(guò)血腦屏障，使基底核等處的神經(jīng)細(xì)胞黃染，發(fā)生膽紅素腦病( biliru bin encephalopathy)。 

   【臨床表現(xiàn)】多數(shù)ABO浴血病患兒除黃疸外，無(wú)其他明顯異常。Rh溶血病癥狀較重，嚴(yán)重者甚至死胎。 

    1．黃疸  大多數(shù)Rh溶血病患兒生后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)黃疸并迅速加重，而多數(shù)ABO溶血病在第2～3天出現(xiàn)。血清膽紅素以未結(jié)合型為主，但如溶血嚴(yán)重，造成膽汁淤積，結(jié)合膽紅素也可升高。 

    2．貧血  程度不一。重癥Rh溶血，生后即可有嚴(yán)重貧血或伴有心力衰竭。部分患兒因其抗體持續(xù)存在，也可于生后3～6周發(fā)生晚期貧血。 

    3．肝、脾大  Rh溶血病患兒多有不同程度的肝、脾增大，ABO溶血病患兒則不明顯。 

   【并發(fā)癥】 膽紅素腦病為新生兒溶血病最嚴(yán)重的并發(fā)癥，早產(chǎn)兒更易發(fā)生。多于生后4～7天出現(xiàn)癥狀，臨床將其分為4期。 

1.警告期  表現(xiàn)為嗜睡、反應(yīng)低下、吮吸無(wú)力、擁抱反射減弱、肌張力減低等，偶有尖叫和嘔吐。持續(xù)約12～24小時(shí)。 

    2．痙攣期   出現(xiàn)抽搐、角弓反張和發(fā)熱（多與抽搐同時(shí)發(fā)生）。輕者僅有雙眼凝視，重者出現(xiàn)肌張力增高、呼吸暫停、雙手緊握、雙臂伸直內(nèi)旋，甚至角弓反張。此期約持續(xù)12～48小時(shí)。 

    3．恢復(fù)期   抽搐次數(shù)減少，角弓反張逐漸消失，肌張力逐漸恢復(fù)。此期約持續(xù)2周。 

    4．后遺癥期   ①手足徐動(dòng)；②眼球運(yùn)動(dòng)障礙；③聽覺障礙；④牙釉質(zhì)發(fā)育不良。此外，也可留有腦癱、智能落后、抽搐、抬頭無(wú)力和流涎等后遺癥。 

    典型病例依據(jù)病史及臨床表現(xiàn)不難確診，但頭部的MRI檢查和腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)測(cè)定則更有助于該病的診斷及其預(yù)后判斷 

【輔助檢查】 

         1．母嬰血型檢查  檢查母嬰ABO和Rh血型，證實(shí)有血型不合存在。 

    2．檢查有無(wú)溶血  溶血時(shí)紅細(xì)胞和血紅蛋白減少，早期新生兒血紅蛋白<145g/L可診斷為貧血；網(wǎng)織紅細(xì)胞增高(>6%)；血涂片有核紅細(xì)胞增多（>10/100個(gè)白細(xì)胞）；血清總膽紅素和未結(jié)合膽紅素明顯增加。

                   膽紅素腦病的頭部MRI

                   T1W1雙側(cè)蒼白球可見對(duì)

                        稱性短T1信號(hào)（高信號(hào)）

     3．致敏紅細(xì)胞和血型抗體測(cè)定 

    (1)改良直接抗人球蛋白試驗(yàn)：即改良Coombs試驗(yàn)，是用“最適稀釋度”的抗人球蛋白血清與充分洗滌后的受檢紅細(xì)胞鹽水懸液混合，如有紅細(xì)胞凝聚為陽(yáng)性，表明紅細(xì)胞已致敏。該項(xiàng)為確診實(shí)驗(yàn)。Rh溶血病其陽(yáng)性率高，而ABO溶血病陽(yáng)性率低。 

(2)抗體釋放試驗(yàn)：通過(guò)加熱使患兒血中致敏紅細(xì)胞的血型抗體釋放于釋放液中，將與患兒相同血型的成人紅細(xì)胞（ABO系統(tǒng)）或O型標(biāo)準(zhǔn)紅細(xì)胞（Rh系統(tǒng)）加入釋放液中致敏，再加入抗人球蛋白血清，如有紅細(xì)胞凝聚為陽(yáng)性。是檢測(cè)致敏紅細(xì)胞的敏感試驗(yàn)，也為確診實(shí)驗(yàn)。Rh和ABO溶血病一般均為陽(yáng)性。 

    (3)游離抗體試驗(yàn)：在患兒血清中加入與其相同血型的成人紅細(xì)胞（ABO系統(tǒng)）或O型標(biāo)準(zhǔn)紅細(xì)胞(Rh系統(tǒng))致敏，再加入抗人球蛋白血清，如有紅細(xì)胞凝聚為陽(yáng)性。表明血清中存在游離的ABO或Rh血型抗體，并可能與紅細(xì)胞結(jié)合引起溶血。此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)有助于估計(jì)是否繼續(xù)溶血及換血后的效果，但不是確診試驗(yàn)。 

    【診斷】 

     1．產(chǎn)前診斷  凡既往有不明原因的死胎、流產(chǎn)、新生兒重度黃疸史的孕婦及其丈夫均應(yīng)進(jìn)行ABO、Rh血型檢查，不合者進(jìn)行孕婦血清中抗體檢測(cè)。孕婦血清中IgG抗A或抗B>l:64，提示有可能發(fā)生ABO溶血病。Rh陰性孕婦在妊娠16周時(shí)應(yīng)檢測(cè)血中Rh血型抗體作為基礎(chǔ)值，以后每2～4周檢測(cè)一次，當(dāng)抗體效價(jià)上升，提示可能發(fā)生Rh溶血病。 

    2．生后診斷  新生兒娩出后黃疸出現(xiàn)早且進(jìn)行性加重，有母子血型不合，改良Coombs試驗(yàn)和抗體釋放試驗(yàn)中有一項(xiàng)陽(yáng)性者即可確診。 

   【鑒別診斷】本病需與以下疾病鑒別： 

    1．先天性腎病  有全身水腫、低蛋白血癥和蛋白尿，但無(wú)病理性黃疸和肝脾大。 

    2．新生兒貧血  雙胞胎的胎－胎間輸血，或胎－母間輸血可引起新生兒貧血，但無(wú)重度黃疸、血型不合及溶血三項(xiàng)試驗(yàn)陽(yáng)性。 

    3．生理性黃疸   ABO溶血病可僅表現(xiàn)為黃疽，易與生理性黃疸混淆，血型不合及溶血三項(xiàng)試驗(yàn)可資鑒別。 

    【治療】 

    1．產(chǎn)前治療 

    (1)提前分娩：既往有輸血、死胎、流產(chǎn)和分娩史的Rh陰性孕婦，本次妊娠Rh抗體效價(jià)逐漸升至1:32或1:64以上，用分光光度計(jì)測(cè)定羊水膽紅素增高，且羊水L/S>2者，可考慮提前分娩。 

    (2血漿置換：對(duì)血Rh抗體效價(jià)明顯增高，但又不宜提前分娩的孕婦，進(jìn)行血漿置換，以換出抗體，減少胎兒溶血。 

    (3)宮內(nèi)輸血：對(duì)胎兒水腫或胎兒Hb<80g /L，而肺尚未發(fā)育成熟者，可直接將與孕婦血清不凝集的濃縮紅細(xì)胞在B超引導(dǎo)下注入臍血管或胎兒腹腔內(nèi)，以糾正貧血。 

    (4)苯巴比妥：孕婦于預(yù)產(chǎn)期前1-2周口服苯巴比妥，可誘導(dǎo)胎兒UDPCT產(chǎn)生增加，以減輕新生兒黃疸。 

    2．新生兒治療 

    (1)光照療法(phototherapy)：簡(jiǎn)稱光療，是降低血清未結(jié)合膽紅素簡(jiǎn)單而有效的方法。 

    1)原理及設(shè)備：未結(jié)合膽紅素在光的作用下，轉(zhuǎn)變成水溶性的異構(gòu)體，經(jīng)膽汁和尿液排出。波長(zhǎng)425 --475nm的藍(lán)光和波長(zhǎng)510～530nm的綠光效果較好。主要有光療箱、光療燈和光療毯等，雙面光優(yōu)于單面光，照射時(shí)間以不超過(guò)4天為宜。 

    2)副作用：可出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉和皮疹，但多不嚴(yán)重，可繼續(xù)光療。藍(lán)光可分解體內(nèi)核黃素，光療超過(guò)24小時(shí)應(yīng)補(bǔ)充核黃素（光療時(shí)每日3次5mg/次；光療后每日1次，連服3日）。當(dāng)血清結(jié)合膽紅素>68umol/L。l1L(4mg/dl)，并且血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶增高時(shí)，光療可引起青銅癥。 

    3)光療指征：①生后24～48小時(shí)，若血清總膽紅素>205 umol／L(12mg/dl)；②已診斷為新生兒溶血病，若生后血清膽紅素>85umol/L( 5mg/dl)即可光療；③超低出生體重兒的血清膽紅素>85umol/L( 5mg/dl)，極低出生體重兒的血清膽紅素>103umol/L( 6mg/dl)。此外，有學(xué)者主張，對(duì)所有高危兒應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性光療。 

    (2)藥物治療：①供給白蛋白：輸血漿每次10～20ml/kg或白蛋白1g/kg，以增加其與未結(jié)合膽紅素的聯(lián)結(jié)，減少膽紅素腦病的發(fā)生。②糾正代謝性酸中毒：應(yīng)用5%碳酸氫鈉提高血pH，以利于未結(jié)合膽紅素與白蛋白的聯(lián)結(jié)。③肝酶誘導(dǎo)劑：能增加UDPGT的生成和肝臟攝取未結(jié)合膽紅素的能力。常用苯巴比妥每日5mg/kg，分2～3次口服，共4～5日；也可加用尼可剎米每日l00mg/kg，分2～3次口服，共4～5日。④靜脈用免疫球蛋白：可阻斷單核一吞噬細(xì)胞系統(tǒng)Fc受體，抑制吞噬細(xì)胞破壞致敏紅細(xì)胞，用法為lg/kg，于6～8小時(shí)內(nèi)靜脈滴入，早期應(yīng)用臨床效果較好。 

    (3)換血療法(exchange transfusion)： 

    1)作用：換出部分血中游離抗體和致敏紅細(xì)胞，減輕溶血；換出血中大量膽紅素，防止發(fā)生膽紅素腦��；糾正貧血，改善攜氧，防止心力衰竭。 

    2)指征：大部分Rh溶血病和個(gè)別嚴(yán)重的ABO溶血病需換血治療。符合下列條件之一者即應(yīng)換血：①產(chǎn)前已明確診斷，出生時(shí)臍血總膽紅素>68umol/L(4mg/dl)，血紅蛋白低于120g/L，伴水腫、肝脾大和心力衰竭者；②生后12小時(shí)內(nèi)膽紅素每小時(shí)上升>12umol/L(0. 7mg/dl)者；③經(jīng)過(guò)光療總膽紅素在生后24～48小時(shí)內(nèi)已達(dá)到342umol/L( 20mg/dl)者；④不論血清膽紅素水平高低，已有膽紅素腦病的早期表現(xiàn)者；⑤小早產(chǎn)兒、合并缺氧、酸中毒者或上一胎溶血嚴(yán)重者，應(yīng)適當(dāng)放寬指征。 

    3)方法：①血源：Rh溶血病最好選用Rh系統(tǒng)與母親同型、ABO系統(tǒng)與患兒同型的血液；ABO溶血病最好選用AB型血漿和O型紅細(xì)胞的混合血。但在緊急狀況下或找不到上述血源時(shí)，也可按表3-6進(jìn)行血源選擇；有明顯貧血和心力衰竭者，可用血漿減半的濃縮血。②換血量：一般為患兒血量的2倍（約150～180ml /kg），大約可換出85%的致敏紅細(xì)胞和60%的膽紅素及抗體。也有人主張用3倍的血，以換出更多致敏紅細(xì)胞、膽紅素及抗體，但所需時(shí)間較長(zhǎng)并對(duì)患兒循環(huán)影響較大。③途徑：一般選用臍靜脈或其他較大靜脈進(jìn)行換血，也可選用臍動(dòng)、靜脈或外周動(dòng)、靜脈同步換血。 

    (4)其他治療：防止低血糖、低體溫，糾正缺氧、貧血、水腫和心力衰竭等。