幼年特發(fā)性關節(jié)炎

幼年特發(fā)性關節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是小兒時期常見的風濕性疾病，以慢性關節(jié)滑膜炎為主要特征，并伴有全身多臟器功能損害，也是造成小兒時期殘疾和失明的重要原因。本病臨床表現(xiàn)差異很大，可分為不同類型，故命名繁多，如幼年類風濕性關節(jié)炎(juvenile rheumatoid arthritis,JRA)、Still's病、幼年慢性關節(jié)炎(juvenile chronic arthritis,JCA)及幼年型關節(jié)炎(juvenile arthritis，JA)等。為了便于國際間協(xié)作組對這類疾病的遺傳學、流行病學、轉歸和治療方案實施等方面進行研究，近10多年國際風濕病聯(lián)盟兒科委員會專家組經過多次討論，將兒童時期（16歲以下）不明原因的關節(jié)腫脹并持續(xù)6周以上者，命名為幼年特發(fā)性關節(jié)炎(JIA)。本病除關節(jié)炎癥和畸形外，全身癥狀可以很明顯，如發(fā)熱、皮疹、肝、脾及淋巴結腫大、胸膜炎及心包炎等。多數(shù)病例預后良好，少數(shù)可發(fā)展為慢性過程，嚴重影響運動功能。

【病因和發(fā)病機制】病因至今尚不清楚，可能與多種因素如感染免疫及遺傳有關。

1.感染因素  雖有許多關于細菌（鏈球菌、耶爾森菌、志賀菌、空腸彎曲菌和沙門菌屬等）、病毒（微小病毒Bl9、風疹病毒、EB病毒、柯薩奇病毒和腺病毒等）、支原體和衣原體感染與本病有關的報道，但都不能證實這些感染是誘發(fā)本病的直接原因。

    2．免疫學因素  支持本病為自身免疫性疾病的證據(jù)有：①部分病例血清中存在類風濕因子（RF，抗變性IgG抗體）和抗核抗體(ANA)等自身抗體；②關節(jié)滑膜液中有IgG包涵體和類風濕因子的吞噬細胞(類風濕性關節(jié)炎細胞，RAC)；③多數(shù)患兒的血清IgG、IgM和IgA上升；④外周血CD4⁺ T細胞克隆擴增；⑤血清炎癥性細胞因子明顯增高。

    3.遺傳因素  很多資料證實本病具有遺傳學背景，研究最多的是人類白細胞抗原(HLA)，發(fā)現(xiàn)具有HlA-DR4、DR8和DR5位點者是JIA的易發(fā)病人群。其他如HLA、DR6、HLA-A2等也和本病發(fā)病有關。此外，某些原發(fā)性免疫缺陷病如低丙種球蛋白血癥、選擇性LgA缺乏癥及先天性低補體血癥患兒易罹息本病。

    綜上所述，本病的發(fā)病機制可能為：各種感染性微生物的特殊成分作為外來抗原，作用于具有遺傳學背景的人群，激活免疫細胞，通過直接損傷或分泌細胞因子、自身抗體觸發(fā)異常免疫反應，引起自身組織的損害和變性。尤其是某些細菌、病毒的特殊成分可作為超抗原，直接與具有特殊可變區(qū) 鏈(V )結構的T細胞受體(TCR)結合而激活T細胞，激發(fā)免疫損傷。自身組織變性成分（內源性抗原）如變性IgG或變性的膠原蛋白，也可作為抗原引發(fā)針對自身組織成分的免疫反應，進一步加重免疫損傷。

    【病理】關節(jié)呈慢性非化膿性滑膜炎癥，早期呈現(xiàn)水腫，充血、纖維蛋白滲出，淋巴細胞和漿細胞浸潤。輕者可完全恢復正常。反復發(fā)作者，滑膜增厚呈絨毛狀向關節(jié)腔突起，附著于軟骨上，并向軟骨伸延形成血管翳，最終侵蝕關節(jié)軟骨，隨之關節(jié)面粘連融合，由纖維性或骨性結締組織所代替，導致關節(jié)強直和變形。受累關節(jié)附近可有腱鞘炎、肌炎、骨質疏松及骨膜炎。類風濕結節(jié)的病理所見為均勻無結構的纖維素樣壞死，外周有類上皮細胞圍繞。胸膜、心包膜及腹膜可見纖維性漿膜炎。淋巴結呈非特異性濾泡增生。皮疹部位的皮下毛細血管周圍有炎癥細胞浸潤。眼部受累時為虹膜睫狀體的肉芽腫樣浸潤。

    【分類及臨床表現(xiàn)】本病可發(fā)生于任何年齡，以2～3歲和8～10歲兩個年齡組為發(fā)病高峰，女孩多見。臨床表現(xiàn)復雜，除關節(jié)癥狀外，又可累及多個臟器。按起病形式、臨床經過和預后不同，可分為不同類型，其臨床有不同表現(xiàn)。

    1.全身型關節(jié)炎(systemic JIA)過去曾稱為變應性亞敗血癥（subsepsis allergica）�？砂l(fā)生于任何年齡，但以幼年者為多，無明顯性別差異。此型約占幼年特發(fā)性關節(jié)炎的20%。其定義為：每日發(fā)熱至少2周以上，伴有關節(jié)炎，同時伴隨以下1～4項中的一項或更多癥狀。

    (1)短暫的、非固定的紅斑樣皮疹。

    (2)淋巴結腫大。

    (3)肝脾大。

    (4)漿膜炎：如胸膜炎及心包炎。

    應排除下列情況：①銀屑病患者；②8歲以上HLA-B27陽性的男性關節(jié)炎患兒；③家族史中一級親屬有HLA-B27相關的疾�。◤娭毙约怪�炎、與附著點炎癥相關的關節(jié)炎、急性前葡萄膜炎或骶髂關節(jié)炎）；④兩次類風濕因子陽性，兩次間隔為3個月。

    弛張型高熱是本型的特點，體溫每日波動在36～40℃之間，驟升驟降，常伴寒戰(zhàn)。熱退時患兒一般情況好，活動正常，無明顯痛苦表情。發(fā)熱持續(xù)數(shù)周至數(shù)月后常自行緩解，但常于數(shù)周或數(shù)月后復發(fā)。

    約95%的患兒出現(xiàn)皮疹。直徑為數(shù)毫米的淡紅色斑疹分布于全身，以軀干及肢體近端為甚，但亦可波及掌、跖部位。單個皮疹逐漸擴大，其中心消散，皮疹間可相互融臺。皮疹時隱時現(xiàn)，高熱時明顯，熱退則隱匿；搔抓等外傷或局部熱刺激均可使皮疹復現(xiàn)。可伴癢感。

    急性期多數(shù)病例有一過性關節(jié)炎、關節(jié)痛或肌痛，有時因全身癥狀突出而忽視了關節(jié)癥狀。部分患兒在急性發(fā)病數(shù)月或數(shù)年后關節(jié)炎才成為主訴。約25%最終轉為慢性多發(fā)性關節(jié)炎，導致關節(jié)變形。

    約85%有肝、脾及淋巴結腫大，肝功能輕度損害。約l/3伴胸膜炎或心包炎，一般不需處理多能自行吸收。少數(shù)累及心肌，但鮮有發(fā)生心內膜炎者。個別病例可發(fā)生心功能不全而需積極治療。少數(shù)尚伴間質性肺浸潤，多為一過性。約l/5出現(xiàn)腹痛，此可能為腸系膜淋巴結腫大所致。

    2．多關節(jié)型，類風濕因子陰性(polyarticular JIA，RF negative)是指發(fā)熱最初6個月有5個關節(jié)受累，類風濕因子陰性。約占JIA的25%。

    應排除下列情況：①銀屑病患者；②8歲以上HLA-B27陽性的男性關節(jié)炎患兒；③家族史中一級親屬有HLA-B27相關的疾�。◤娭毙约怪�炎、與附著點炎癥相關的關節(jié)炎、急性前葡萄膜炎或骶髂關節(jié)炎）；④兩次類風濕因子陽性，兩次間隔為3個月；⑤全身型JIA。

    本型任何年齡都可起病，但1～3歲和8～10歲為兩個發(fā)病高峰年齡組，女性多見。受累關節(jié)≥5個，先累及大關節(jié)如踝、膝、腕和肘，常為對稱性。表現(xiàn)為關節(jié)腫、痛，而不發(fā)紅。晨起時關節(jié)僵硬（晨僵）是本型的特點。隨病情發(fā)展逐漸累及小關節(jié)，波及指、趾關節(jié)時，呈典型梭形腫脹；累及頸椎可致頸部活動受限和疼痛；累及顳頜關節(jié)表現(xiàn)為張口困難。幼兒可訴耳痛。病程長者，可影響局部發(fā)育出現(xiàn)小頜畸形；累及喉杓（環(huán)狀軟骨-杓狀軟骨）關節(jié)可致聲音嘶啞、喉喘鳴和飲食困難。疾病晚期，至少半數(shù)病例出現(xiàn)髖關節(jié)受累，可致股骨頭破壞，嚴重者發(fā)生水久性跛行。復發(fā)病例的受累關節(jié)最終發(fā)生強直變形，關節(jié)附近的肌肉萎縮，運動功能受損。

    本型可有全身癥狀，但不如全身型JIA嚴重。常有乏力、厭食、煩躁、輕度貧血和低熱，體格檢查可發(fā)現(xiàn)輕度肝、脾和淋巴結腫大。約25%的病例抗核抗體陽性。

    3．多關節(jié)型，類風濕因子陽性(polyarticular JIA，RF positive)是指發(fā)熱最初6個月有5個關節(jié)受累，類風濕因子陽性。約占JIA的10%。

    應排除下列情況：①銀屑病患者；②8歲以上HLA-B27陽性的男性關節(jié)炎患兒；③家族史中一級親屬有HLA-B27相關的疾�。◤娭毙约怪�炎、與附著點炎癥相關的關節(jié)炎、急性前葡萄膜炎或骶髂關節(jié)炎）；④全身型JIA。

    本型發(fā)病亦以女孩多見。多于兒童后期起病，其臨床表現(xiàn)基本上與成人RA相同。關節(jié)癥狀較類風濕因子陰性組為重，后期可侵犯髖關節(jié)，最終約半數(shù)以上發(fā)生關節(jié)強直變形而影響關節(jié)功能。約75%的病例抗核抗體陽性。除關節(jié)炎外，可出現(xiàn)類風濕結節(jié)。

    4.少關節(jié)型(oligoarticular，JIA)是指發(fā)病最初6個月有l～4個關節(jié)受累。本型又分兩個亞型：

    (1)持續(xù)型少關節(jié)型JIA：整個疾病過程中受累關節(jié)均在4個以下。

    (2)擴展型少關節(jié)型JIA：在疾病發(fā)病后6個月發(fā)展成關節(jié)受累≥5個，約20%患兒有此情況。

    應排除下列情況：①銀屑病患者，②8歲以上HLA-B27陽性的男性關節(jié)炎患兒；③家族史中一級親屬有HLA-B27相關疾�。◤娭毙约怪�炎、與附著點炎癥相關的關節(jié)炎、急性前葡萄膜炎）；④兩次類風濕因子陽性，兩次間隔為3個月；⑤全身型JIA。

    本型女孩多見，起病多在5歲以前。多為大關節(jié)受累，膝、肘或腕等大關節(jié)為好發(fā)部位，常為非對稱性。雖然關節(jié)炎反復發(fā)作，但很少致殘。約200%-30%患兒發(fā)生慢性虹膜睫狀體炎而造成視力障礙，甚至失明。

    5.與附著點炎癥相關的關節(jié)炎(enthesitis related JIA，ERA)是指關節(jié)炎合并附著點炎癥或關節(jié)炎或附著點炎癥，伴有以下情況中至少2項：①骶髂關節(jié)壓痛或炎癥性腰骶部及脊柱疼痛，而不局限在頸椎；②HLA-B27陽性；③8歲以上男性患兒；④家旗史中一級親屬

有HLA-B27相關的疾�。◤娭毙约怪�炎、與附著點炎癥相關的關節(jié)炎、急性前葡萄膜炎）。

    應排除下列情況：①銀屑病患者；②兩次類風濕因子陽性．兩次間隔為3個月；③全身型JIA。

    本型以男孩多見，多于8歲以上起病。四肢關節(jié)炎常為首發(fā)癥狀，但以下肢關節(jié)如髖、膝、踝關節(jié)受累為多見，表現(xiàn)為腫、痛和活動受限。骶髂關節(jié)病變可于病初發(fā)生，但多數(shù)于起病數(shù)月至數(shù)年后才出現(xiàn)。典型癥狀為下腰部疼痛，初為間歇性，數(shù)月或數(shù)年后轉為持續(xù)性，

疼痛可放射至臀部，甚至大腿。直接按壓骶髂關節(jié)時有壓痛。隨著病情發(fā)展，腰椎受累時可致腰部活動受限，嚴重者病變可波及胸椎和頸椎，使整個脊柱呈強直狀態(tài)。在兒童常只有骶髂關節(jié)炎的X線改變，而無癥狀和體征。

    患兒還可有反復發(fā)作的急性虹膜睫狀體炎和足跟疼痛，這是由于跟腱及足底筋膜與跟骨附著處炎癥所致。本型HLA-B27陽性者占90%，多有家族史。

    6.銀屑病性關節(jié)炎( psoriatic JIA)是指1個或更多的關節(jié)炎合并銀屑病，或關節(jié)炎合并以下任何2項：①指（趾）炎；②指甲凹陷或指甲脫離；③家族史中一級親屬有銀屑病。

    應排除下列情況：①8歲以上HLA-B27陽性的男性關節(jié)炎患兒；②家族史中一級親屬有HLA-B27相關的疾�。◤娭毙约怪�炎、與附著點炎癥相關的關節(jié)炎、急性前葡萄膜炎或骶髂關節(jié)炎）；③兩次類風濕因子陽性，兩次間隔為3個月；④全身型JIA。

    本型兒童時期罕見。發(fā)病以女性占多數(shù)，女與男之比為2.5：1。表現(xiàn)為一個或幾個關節(jié)受累，常為不對稱性。大約有半數(shù)以上患兒有遠端指間關節(jié)受累及指甲凹陷。關節(jié)炎可發(fā)生于銀屑病發(fā)病之前或數(shù)月、數(shù)年后。40%患者有銀屑病家族史。發(fā)生骶髂關節(jié)炎或強直性脊柱炎者，HLA-B27陽性。

    7．未定類的幼年特發(fā)性關節(jié)炎(undefined JIA)不符合上述任何一項或符合上述兩項以上類別的關節(jié)炎。

    【實驗室檢查】實驗室檢查的任何項目都不具備確診價值，但可幫助了解疾病程度和除外其他疾病。急性期可有輕～中度貧血，中性粒細胞計數(shù)增高，以全身型起病者尤為突出，可呈類白血病反應，白細胞計數(shù)高達75×10⁹/L。血清 和 球蛋白升高，白蛋白降低，lgG、IgM、lgA均增高，以IgGl和lgG3增高為著。血沉增快，炎癥性反應物質如C反應蛋白、腫瘤壞死因子、IL-l、IL-6活性可增高，表明急性炎癥過程的存在。40%病例出現(xiàn)低中滴度的抗核抗體，但與疾病的進程和預后無關。多關節(jié)炎型中發(fā)病年齡較大者，血清類風濕因子陽性，提示關節(jié)損害嚴重，日后易后遺運動障礙。尿常規(guī)檢查一般正常。關節(jié)腔滑膜液混濁，可自行凝固，蛋白質含量增高，糖降低，補體下降或正常，細胞數(shù)明顯增高，以中性粒細胞為主。

    X線檢查：早期（病程1年左右）顯示關節(jié)附近軟組織腫脹，關節(jié)腔增寬，近關節(jié)處骨質疏松，指、趾關節(jié)常有骨膜下新骨形成；后期關節(jié)面骨質破壞，以手腕關節(jié)多見，骨骺早期關閉，骺線過度增長，關節(jié)腔變窄甚至消失。受累關節(jié)易發(fā)生半脫位。其他影像學檢查如骨放射性核素掃描、超聲波和MRI均有助于發(fā)現(xiàn)骨關節(jié)損害。

    【診斷和鑒別診斷】本病的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)，晚期關節(jié)癥狀已較突出者診斷較易，X線骨關節(jié)典型改變有助于確診。全身型臨床表現(xiàn)復雜，診斷頗為困難，需與風濕熱、感染性關節(jié)炎、骨髓炎、急性白血病、淋巴瘤、惡性組織細胞病及其他風濕性疾病合并關節(jié)炎

相鑒別。凡關節(jié)炎或典型的高熱、皮疹等全身癥狀持續(xù)3個月以上者，排除了其他疾病之后，即可確診為本病。

    【治療】本病尚無特效治療，但若處理得當，至少75%的患兒可免致殘疾。JIA的治療原則是：控制病變的活動度，減輕或消除關節(jié)疼痛和腫脹；預防感染和關節(jié)炎癥的加重；預防關節(jié)功能不全和殘疾；恢復患兒的關節(jié)功能及生活與勞動能力。

    1.一般治療  保證患兒適當休息和足夠的營養(yǎng)。除急性發(fā)熱外，不主張過多地臥床休息，宜鼓勵患兒參加適當?shù)倪\動，盡可能像正常兒重一樣生活。采用醫(yī)療體育、理療等措施可防止關節(jié)強直和軟組織攣縮。為減少運動功能障礙，可于夜間入睡時以夾板固定受累關節(jié)于功能位。已有畸形者，可施行矯形術如滑膜切除術等。

    此外，心理治療也很重要，應克服患兒因患慢性疾病或殘疾而造成的自卑心理，增強自信心，使其身心得以健康成長。

    2．藥物治療

    (l)非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatwry,drugts，NSAIDs)：以腸溶阿司匹林( ASP)為代表，是治療本病最有效而副作用又較少的藥物，推薦劑量為每日60-90mg/kg，分4～6次口服。有效血藥濃度為20～30mg/dl，多在1～4周內見效。治療2周后若病

情緩解，可在數(shù)周內逐漸減量，并以最低有效劑量長期治療，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。治療過程中，特別是最初幾周應注意有無阿司匹林的不良反應，包括胃腸道反應、肝、腎功能損害、出血傾向和過敏反應等。輕度肝功能異常者不必停藥，常于2～3個月后自行恢復正常，但肝功能顯著異常者應停藥觀察。長期使用者，還應監(jiān)測尿常規(guī)，注意有無腎臟受損。其他非甾體類抗炎藥物如萘普生( naproxen)每天10～15mg/kg，分2次口服；布洛芬(ibuprofen)每天50mg/kg，分2～3次口服；雙氧芬酸鈉（diclofenac sodium）或尼美舒利(nimesulide)等也可選用。

    (2)緩解病情抗風濕藥(disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)；即二代藥物，因為應用這類藥物至出現(xiàn)臨床療效所需時間較長，故又稱慢作用抗風濕藥(slow acetnganti-rheumatic drugs,SAARDs)。近年來認為，在患兒尚未發(fā)生骨侵蝕或關節(jié)破壞時及早使用本組藥物，可以控制患兒病情進展。

    1)羥氯喹( hydroxychloroquine)：劑量為每日5～6mg/kg，總量不超過0.25g/d,分1～2次服用，療程3個月至1年。不良反應可有視網膜炎、白細胞減少、肌無力和肝功能損害。

    2)柳氮磺吡啶( sulfasalazine)：劑量為每日50mg/kg，服藥1～2個月即可起效。副作用包括惡心、嘔吐、皮疹、哮喘、貧血、骨髓抑制、中毒性肝炎和不育癥等，

    3)其他：包括青霉胺( d-penicillamine)、金制劑(gold salt)如硫代蘋果酸金鈉（myochrysine)等。

    <3)腎上腺皮質激素：雖可減輕JIA關節(jié)炎癥狀，但不能阻止關節(jié)破壞，長期使用有軟骨破壞及發(fā)生骨質無菌性壞死等副作用，且一旦停藥將會嚴重復發(fā)，故無論全身或關節(jié)局部給藥都不作為首選或單獨使用，應嚴格掌握指征。潑尼松的臨床適應證和劑量為：

    1)多關節(jié)型：對NSAIDs和DMARDs未能控制的嚴重患兒，加用小劑量潑尼松隔日頓服，可使原來不能起床或被迫坐輪椅者癥狀減輕，過著基本正常的生活。

    2)全身型：非甾體類抗炎藥物或其他治療無效的全身型可加服潑尼松每日0.5～1mg/kg(每日總量≤40mg)，一次頓服或分次服用。一旦體溫得到控制時即逐漸減量至停藥。

    3)少關節(jié)型：不主張用腎上腺皮質激素全身治療，可酌情在單個病變關節(jié)腔內抽液后，注入醋酸氫化可的松混懸劑局部治療。

   4)虹膜睫狀體炎：輕者可用擴瞳劑及腎上腺皮質激素類眼藥水點眼。對嚴重影響視力患者，除局部注射腎上腺皮質激素外，需加用潑尼松口服。虹膜睫狀體炎對潑尼松很敏感，無需大劑量。對銀屑病性關節(jié)炎不主張用腎上腺皮質激素。

   (4)免疫抑制劑：

   1)甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)：劑量為10mg/m²每周1次頓服，服藥3～12周即可起效。MTX不良反應較輕，有不同程度胃腸道反應、一過性轉氨酶升高、胃炎和口腔潰瘍、貧血和粒細胞減少等。長期使用可能發(fā)生B細胞淋巴瘤。對多關節(jié)型安全有效。

    2)其他免疫抑制劑：可選擇使用環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺(CTX)、來氟米特和硫唑嘌呤、雷公藤多苷。但其治療JIA的有效性與安全性尚需慎重評價。

    (5)其他：大劑量IVIG治療難治性全身型JIA的療效尚未得到確認�？鼓[瘤壞死因子(TNF)- 單克隆抗體對多關節(jié)型JIA有一定療效。

    (6)中藥制劑等。

     3.理療( physical therapy)對保持關節(jié)活動、肌力強度極為重要。盡早開始保持關節(jié)活動及維持肌肉強度的鍛煉，有利于防止發(fā)生或糾正關節(jié)殘廢。

    【預后】JIA若能及時診斷，經過早期適當治療，癥狀易于控制，但亦有復發(fā)。多數(shù)患兒預后良好，給予適當處理后75%的患兒不會嚴重致殘，僅部分造成關節(jié)畸形，出現(xiàn)運動功能障礙。全身型和多關節(jié)炎型易變?yōu)槁�關節(jié)��；少關節(jié)型可因慢性虹膜睫狀體炎而致視力障礙；多關節(jié)型可發(fā)展為強直性脊柱炎。對慢性患兒若護理得當，大多數(shù)能正常生活。有研究認為IgM型RF陽性滴度越高，預后越差。近來有報道JIA患兒可能發(fā)生嚴重并發(fā)癥，即巨噬細胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)，常急性發(fā)作，多見于男性，臨床表現(xiàn)為快速進展的肝功能衰竭、腦病、全血細胞減低、紫癜、瘀斑、黏膜出血，甚至可死亡。主要認為是由于T淋巴細胞和巨噬細胞的活化和不可遏制的增生，導致細胞因子過度產生所致。