風濕熱

   風濕熱(rheumatic fever)是常見的風濕性疾病。主要表現(xiàn)為心臟炎、游走性關節(jié)炎、舞蹈病、環(huán)形紅斑和皮下小結(jié)，可反復發(fā)作。心臟炎是本病最嚴重的表現(xiàn)，急性期可威脅患兒生命，反復發(fā)作后可致永久性心臟瓣膜病變，嚴重影響日后勞動力。近年來風濕熱的發(fā)病率已有明顯下降，病情亦明顯減輕，但某些地區(qū)發(fā)病率仍較高，風濕性心臟病仍是重要的后天性心臟病之一。

    本病一年四季均可發(fā)病，冬春多見，遍及世界各地。我國各地發(fā)病情況不一，風濕熱總發(fā)病率約為22/10萬，其中風濕性心臟病患病率為0.22‰。以風濕性心臟病為例，20世紀80年代，中、小學生發(fā)病率北方為0.11‰～1.09‰，南方為0.37‰～3.6。首次發(fā)病年齡多為6～15歲，3歲以下少見，近年來發(fā)病年齡有向后推遲的趨勢。發(fā)病率無性別和種族差異。

【病因】風濕熱是A組乙型溶血性鏈球菌咽峽炎后的晚期并發(fā)癥。約0.3%～3%由該菌引起的咽峽炎于1～4周后發(fā)生風濕熱。皮膚和其他部位A組乙型溶血性鏈球菌感染不會引起風濕熱。影響本病發(fā)生的因素有：①鏈球菌在咽峽部存在時間愈長，發(fā)生本病的機會愈大；②環(huán)境因素，如住房擁擠、營養(yǎng)衛(wèi)生條件差的人群易患鏈球菌咽峽炎，從而發(fā)生風濕熱的機會也多；③特殊的致風濕熱A組溶血性鏈球菌株，如M血清型和黏液樣菌株；④患兒的遺傳學背景，一些人群有明顯的易感性。

    【發(fā)病機制】風濕熱的發(fā)病機制尚不清楚，與以下機制有關：

    1.分子模擬  A組乙型溶血性鏈球菌的抗原性很復雜，各種抗原分子結(jié)構(gòu)與機體器官抗原存在同源性，機體的抗鏈球菌免疫反應可與人體組織產(chǎn)生免疫交叉反應，導致器官損害，是風濕熱發(fā)病的主要機制。這些交叉抗原包括：

    (1)莢膜由透明質(zhì)酸組成，與人體關節(jié)、滑膜有共同抗原。

    (2)細胞壁外層蛋白質(zhì)中M蛋白和M相關蛋白、中層多糖中N-乙酰葡糖胺和鼠李糖均與人體心肌和心瓣膜有共同抗原。

    (3)細胞膜的脂蛋白與人體心肌肌膜和丘腦下核、尾狀核之間有共同抗原。

    2.自身免疫反應  人體組織與鏈球菌的分子模擬導致的自身免疫反應包括：

    (l)免疫復合物病：與鏈球菌抗原模擬的自身抗原與抗鏈球菌抗體可形成循環(huán)免疫復合物沉積于人體關節(jié)滑膜、心肌、心瓣膜，激活補體成分產(chǎn)生炎性病變。

    (2)細胞免疫反應異常：①周圍血淋巴細胞對鏈球菌抗原的增殖反應增強，患兒T淋巴細胞具有對心肌細胞的細胞毒作用；②患兒外周血對鏈球菌抗原誘導的白細胞移動抑制試驗增強，淋巴細胞母細胞化和增殖反應降低，自然殺傷細胞功能增加；③患兒扁桃體單核細胞對鏈球菌抗原的免疫反應異常。

    3遺傳背景  有人發(fā)現(xiàn)HLA-B35、HLA-DR₄、HLA-DR4和淋巴細胞表面標記D8/17⁺等與發(fā)病有關，但還應進一步進行多中心研究才能證實該病是否為多基因遺傳病和相應的相關基因。

   【病理】

    1.急性滲出期  受累部位如心臟、關節(jié)、皮膚等的結(jié)締組織水腫，淋巴細胞和漿細胞浸潤；心包膜纖維索性滲出；關節(jié)腔內(nèi)漿液性滲出，但無關節(jié)面侵蝕。本期病變?yōu)榉翘禺愋�，持續(xù)約1個月。

    2.增生期  主要發(fā)生于心肌和心內(nèi)膜，特點為形成風濕小體（Aschoff nodules)，小體中央為膠原纖維素樣壞死物質(zhì)，外周有淋巴細胞、漿細胞和巨大的多核細胞（風濕細胞）。風濕細胞呈圓形或橢圓形，含有豐富的嗜堿性胞漿，胞核有明顯的核仁。此外，風濕小體還可分布于肌肉及結(jié)締組織，好發(fā)部位為關節(jié)處皮下組織和腱鞘，形成皮下小結(jié)，是診斷風濕熱的病理依據(jù)，表示風濕活動。本期持續(xù)約3～4個月。

    3．硬化期  炎癥細胞浸潤逐漸減少，風濕小體中央變性和壞死物質(zhì)吸收，其附近出現(xiàn)纖維組織增生和瘢痕形成。心瓣膜邊緣可有嗜伊紅性疣狀物。由于進行性纖維化而使瓣膜增厚，形成癱痕。二尖瓣最常受累，其次為主動脈瓣，很少護累及三尖瓣及肺動脈瓣。此期約持續(xù)2～3個月。

    此外，大腦皮質(zhì)、小腦、基底核可見到散在的非特異性細胞變性和小血管壁透明變性。

【臨床表現(xiàn)】風濕熱患兒在發(fā)病前l～5周往往有鏈球菌咽峽炎、扁桃體炎、感冒等短期發(fā)熱或猩紅熱的病史。癥狀輕重不一，亦可無癥狀，咽部癥狀常在4天左右消失，以后患兒無不適，1-5周后開始發(fā)病。風濕性關節(jié)炎多呈急性起病，而心臟炎可為隱匿性經(jīng)過。

    1 .一般表現(xiàn)  急性起病者發(fā)熱在38～40℃之間，無一定熱型，1～2周后轉(zhuǎn)為低熱。隱匿起病者僅有低熱或無發(fā)熱。其他表現(xiàn)如精神不振、疲倦、食欲減退、面色蒼白、多汗、鼻出血、關節(jié)痛、腹痛等。個別病例可發(fā)生胸膜炎和肺炎。

    2．心臟炎  首次風濕熱發(fā)作時，約有40%-50%的病例累及心臟，心肌、心內(nèi)膜及心包均可受累，稱為風濕性心臟炎或全心炎，為小兒風濕熱的最重要表現(xiàn)，多于發(fā)病1-2周內(nèi)即出現(xiàn)癥狀。

    (l)心肌炎：輕者可無癥狀，重者可伴不同程度的心功能不全表現(xiàn)。常見體征有：①心動過速，與體溫升高不成比例；②心臟增大，心尖搏動彌散；③心音減弱，心尖部第一心音低鈍，有時可聞及奔馬律；④心尖部有2/6級以上收縮期吹風樣雜音，有時主動脈瓣區(qū)亦可聽到舒張中期雜音。X線檢查心臟擴大，心肌張力差，心臟搏動減弱。心電圖常示各型傳導阻滯，尤以I度房室傳導阻滯多見，期前收縮少見，常有P-R間期延長，伴有T波低平和ST段異常，少數(shù)出現(xiàn)Q-T間期延長。

    (2)心內(nèi)膜炎：以二尖瓣最常受累，主動脈瓣次之。炎癥侵犯二尖瓣時，心尖部可聞及2～3/6級吹風樣全收縮期雜音，向腋下傳導，有時可聞及舒張中期隆隆樣雜音，患者取左側(cè)臥位和深呼氣時更易聽到。炎癥累及主動脈瓣時，該區(qū)可聽到舒張期吹風樣雜音。急性心

臟炎引起的雜音，是由心臟擴大和瓣膜充血水腫所致，于恢復期漸消失，但若多次復發(fā)，可造成永久性瓣膜瘢痕形成，導致慢性風濕性心瓣膜病的發(fā)生。

    (3)心包炎：一般積液量少，臨床上難以發(fā)現(xiàn)，有時于心底部聽到心包摩擦音。積液量多時，心前區(qū)搏動消失，聽診心音遙遠。X線檢查心臟搏動減弱或消失，心影向兩側(cè)擴大呈燒瓶形，臥位時心腰增寬。心電圖早期呈ST段抬高，隨后可出現(xiàn)ST段下降和T波改變，

常并發(fā)低電壓。臨床有心包炎表現(xiàn)者，提示心臟炎嚴重，易發(fā)生心力衰竭。

    風濕性心臟炎初次發(fā)作約有5%～10%患兒發(fā)生充血性心力衰竭，再發(fā)時心力衰竭發(fā)生率更高。風濕性心臟瓣膜病患兒伴有心力衰竭者，提示有活動性心臟炎存在。若無鏈球菌再次感染，心臟炎持續(xù)6周～6個月，多數(shù)在12周內(nèi)完全恢復；少數(shù)病程長達半年以上者，稱為慢性風濕性心臟炎。

    近年風濕性心臟炎的嚴重程度明顯減輕，表現(xiàn)為單純性心肌炎者較多。若起病隱匿，臨床表現(xiàn)常被忽略，待就診時已形成永久性心臟瓣膜病變者，稱為隱匿犁風濕性心臟炎。

    3.關節(jié)炎  見于50%-60%的患者，典型者為游走性多關節(jié)炎，以膝、踝、肘、腕等大關節(jié)為主。表現(xiàn)為關節(jié)紅、腫、熱、痛及活動受限。每個受累關節(jié)持續(xù)數(shù)日或數(shù)周后自行消退，愈后不留關節(jié)畸形，但此起彼伏，可延續(xù)3-4周。

4.舞蹈病  也稱Sydenham舞蹈病，在A組乙型溶血性鏈球菌咽炎后1～6個月才出現(xiàn)，占風濕熱患兒總數(shù)的3%～lO%。好發(fā)年齡為8～12歲，女孩多見。表現(xiàn)為全身或部分肌肉的無目的不自主快速運動。常見者為面部肌肉抽搐引起的奇異面容，如伸舌、歪嘴、皺眉、眨眼和語言障礙；其次有聳肩縮頸、書寫困難、細微動作不協(xié)調(diào)等。上述運動障礙于興奮或注意力集中時加劇，入睡后消失。部分患兒早期以情緒和性格變化為突出表現(xiàn)。舞蹈病常同時伴有心臟炎。一般病程1～3個月，個別病例可于1～2年內(nèi)反復發(fā)作。少數(shù)患兒留有不同程度精神神經(jīng)后遺癥，如性格改變、偏頭痛、震顫、細微運動不協(xié)調(diào)和智能低下等。單純性舞蹈病患兒的血沉正常，ASO不增高。

    5.皮膚癥狀

   (l)皮下小結(jié)：發(fā)生于4%～7%的風濕熱患者，常伴嚴重心臟炎。小結(jié)多存在于肘、膝、腕、踝等關節(jié)伸面，或枕部、前額頭皮以及胸、腰椎棘突的突起處，直徑約0.1～1cm，硬而無壓痛，與皮膚不粘連，約經(jīng)2～4周消失。

    (2)環(huán)形紅斑：已較少見到，環(huán)形或半環(huán)形邊界明顯的淡色紅斑，環(huán)內(nèi)膚色正常，大小不等，多出現(xiàn)在軀干和四肢近端屈側(cè)，呈一過性，或時隱時現(xiàn)呈遷延性，此起彼伏，可持續(xù)數(shù)周。

    (3)其他皮損：如蕁麻疹、結(jié)節(jié)性紅斑和多形紅斑等。

    【實驗室檢查】

    1．鏈球菌感染的證據(jù)  風濕熱患者咽拭子鏈球菌培養(yǎng)可發(fā)現(xiàn)A組乙型溶血性鏈球菌，但有些患者，特別在抗生素藥物治療后咽培養(yǎng)常呈陰性，測定血清抗鏈球菌抗體更有診斷意義。鏈球菌感染1周后血清ASO滴度開始上升，2個月后逐漸下降。80%急性風濕熱患者ASO滴度升高。若同時測定鏈球菌其他抗原成分的抗體，如抗脫氧核糖核酸酶B(anti-DNase B)、抗鏈球菌激酶(ASK)、抗透明質(zhì)酸酶(AH)，則陽性率可提高到95%。這些抗體在鏈球菌感染l周后升高，可維持數(shù)月。咽拭子培養(yǎng)鏈球菌陽性僅說明為鏈球菌咽峽炎或咽部處于帶菌狀態(tài)；抗鏈球菌抗體存在僅能反映近期有過鏈球菌感染，都不能肯定為風濕熱。

    2．風濕熱活動期的實驗室指標  包括周圍血象白細胞計數(shù)和中性粒細胞增高，血沉增快和C反應蛋白陽性， 2球蛋白和黏蛋白增高，輕至中度貧血等。這些指標僅提示風濕熱活動，但對診斷本病無特異性。

    【診斷】按1992年修訂的Jones標準進行診斷，包括3個部分：①主要表現(xiàn)；②次要表現(xiàn)；③鏈球菌感染的證據(jù)。在確定有鏈球菌感染證據(jù)的前提下，有兩項主要表現(xiàn)，或一項主要表現(xiàn)伴兩項次要表現(xiàn)時即可作出診斷。由于風濕熱臨床表現(xiàn)錯綜復雜，近年不典型和輕癥病例增多，兩項主要表現(xiàn)者已不多見，加之鏈球菌感染的證據(jù)較難確定，故硬性遵循此標準，易造成診斷失誤。因此，應綜合全部臨床資料，進行綜合判斷，必要時需追蹤觀察，方能提高確診率。

    風濕熱持續(xù)活動的表現(xiàn)為上述5個主要表現(xiàn)的持續(xù)存在以及C反應蛋白陽性、血沉波動和P-R間期呈動態(tài)變化。需指出的是，當血沉增快，但無波動，持續(xù)6個月以上；P-R間期延長，但固定不變者；ASO持續(xù)增高，但無風濕熱臨床表現(xiàn)者，均非風濕熱活動的指標。

    判斷有無慢性風濕性心臟病常較困難。在心尖部或主動脈瓣區(qū)聞及粗糙而響亮的吹風樣雜音，或明顯的心尖部隆隆樣舒張期雜音提示瓣膜損害，需隨訪觀察。若雜音持久不消失，可考慮風濕性心臟病。X線和超聲心動圖檢查有助于診斷。

【鑒別診斷】風濕熱需與下列疾病進行鑒別：

    1.與風濕性關節(jié)炎的鑒別

   (l)幼年特發(fā)性關節(jié)炎：常于3歲以內(nèi)起病，關節(jié)炎無游走性的特點，常累及指趾小關節(jié)，多伴不規(guī)則發(fā)熱、脾及淋巴結(jié)腫大、全身斑丘疹等。部分病例反復發(fā)作后留下關節(jié)畸形。X線骨關節(jié)攝片可見關節(jié)面破壞、關節(jié)間隙變窄和鄰近骨骼骨質(zhì)疏松。

    (2)急性化膿性關節(jié)炎：常為全身性膿毒血癥的局部表現(xiàn)。中毒癥狀重，血培養(yǎng)可發(fā)現(xiàn)致病菌，以金黃色葡萄球菌多見。好發(fā)部位為髖關節(jié)，其次為膝、肘等大關節(jié)。

    （3）鏈球菌感染后狀態(tài)(亦稱鏈球菌感染后綜合征)：主要見于急性鏈球菌感染的同時或感染后2～3周內(nèi)，出現(xiàn)發(fā)熱、無力、關節(jié)痛，并可伴有關節(jié)輕度紅腫，血沉可增快，但心臟無明顯改變，亦無環(huán)形紅斑和皮下小結(jié)，一般經(jīng)抗生素治療后1～2周癥狀即可消失。

    (4)急性白血�。禾攸c為發(fā)熱、貧血、出血傾向、肝、脾及淋巴結(jié)腫大、骨關節(jié)疼痛等。有時骨痛為其早期突出的表現(xiàn)，以胸骨痛最明顯，常伴壓痛，可誤認為風濕性關節(jié)炎，但周圍血片見到幼稚白細胞，骨髓檢查發(fā)現(xiàn)大量白血病細胞浸潤可資鑒別。

    (5)非特異性肢痛：又名“生長痛”。為小兒時期常見的癥狀，肢痛多發(fā)生于下肢，局部無紅腫，實為小腿肌肉痛，以夜間尤甚，疼痛常致小兒突然驚醒。

     2．與風濕性心臟病的鑒別

    (l)生理性雜音：見于學齡兒童，雜音部位限于：①肺動脈瓣區(qū)；②胸骨左緣與心尖之間。為2／6級左右、音調(diào)柔和的收縮早中期吹風樣雜音。雜音響度和性質(zhì)隨體位變動和呼吸運動而改變。

    (2)病毒性心肌炎：常在一次呼吸道或腸道病毒感染后出現(xiàn)心肌炎的表現(xiàn)，可有低熱和關節(jié)疼痛。近年單純風濕性心肌炎的病例日漸增多，與病毒性心肌炎難以區(qū)別。一般而言，病毒性心肌炎的心臟雜音往往不明顯，可合并心包炎而極少伴有心內(nèi)膜炎，較多出現(xiàn)過早搏動等心律失常。心電圖P- R間期延長較少見，而ST-T改變更為突出。實驗室檢查有病毒感染證據(jù)。

    （3）感染性心內(nèi)膜炎：先天性心臟病或慢性風濕性心臟病合并感染性心內(nèi)膜炎時，易與風濕性心臟病伴風濕活動相混淆，患兒往往出現(xiàn)不明原因的不規(guī)則發(fā)熱，若伴貧血、脾大、皮

膚瘀斑或其他栓塞癥狀則有助于診斷。24小時內(nèi)反復數(shù)次作血培養(yǎng)，常可獲得陽性結(jié)果，一次抽血量達1Oml左右，培養(yǎng)時間延長到2周，可提高陽性率。超聲心動圖可見心瓣膜或心內(nèi)膜有贅生物。

    【治療】

    1.休息  臥床休息的期限決定于是否存在風濕活動、心臟受累程度及心功能狀態(tài)。急性期需臥床休息2周，并應密切觀察有無心臟炎的表現(xiàn)。若無心臟受累，開始逐漸恢復活動，2周后達正常活動水平；心臟炎不伴心力衰竭者，臥床4周，于隨后的4周內(nèi)逐漸恢復活動；心臟炎伴充血性心力衰竭患兒，需嚴格臥床8周，在以后的2～3個月內(nèi)逐漸增加活動量。

2.清除鏈球菌感染  急性期用青霉素G每次8萬U肌內(nèi)注射，每日2次，持續(xù)2周，以徹底清除鏈球菌感染。青霉素過敏者，改用其他有效抗生素,如紅霉素等。風濕性心臟炎容易發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎，應注意清除口腔或其他部位感染灶,拔牙或其他手術時應嚴防發(fā)生菌血癥。

    3．抗風濕熱治療  常用的藥物為水楊酸制劑及腎上腺皮質(zhì)激素，后者在控制炎癥方面優(yōu)于前者，能較快控制急性癥狀。心臟炎時宜早期使用腎上腺皮質(zhì)激素治療，無心臟炎患兒可用水楊酸制劑，兩者對舞蹈病均無明顯療效。

    常用的水楊酸制劑為阿司匹林，每日用量80～1OOmg/kg，最大量不超過3g/d，分次口服，2周后逐漸減量，持續(xù)4～8周。阿司匹林的副作用有惡心、嘔吐、消化道出血等。個別病例可因刺激呼吸中樞而使呼吸加深加快，以致呼吸性堿中毒。用量過大可發(fā)生代謝性酸

中毒及循環(huán)衰竭。因影響凝血酶原的合成和血小板功能，可能出現(xiàn)出血傾向。最好能測定阿司匹林血濃度，以避免發(fā)生上述不良反應，合適的血藥濃度為20～25mg/dl。

    常用的腎上腺皮質(zhì)激素為潑尼松，日用量2mg/kg，最大量不超過60mg/d，分次口服，2～4周后減量，總療程8～12周。極度嚴重的心臟炎伴心力衰竭時可采用大劑量療法，有拯救患者生命之效。常用氫化可的松或甲潑尼龍，每日1次，劑量為l0～30mg/kg，靜脈滴注，共1～3次，待心功能改善后改為常用量口服。腎上腺皮質(zhì)激素的常見副作用為高血壓、庫欣征、水電解質(zhì)紊亂、感染及類白血病反應等。停用上述抗炎藥物時，可出現(xiàn)“反跳現(xiàn)象”，應與風濕熱復發(fā)相鑒別�！胺刺�現(xiàn)象”多見于腎上腺皮質(zhì)激素停藥后1周內(nèi)，表現(xiàn)為輕度發(fā)熱、關節(jié)痛、血沉增快和C反應蛋白增高等，多于2～3天內(nèi)自行消失，有時延至1～2周。如逾期以上癥狀依然存在，則應按風濕熱復發(fā)處理，重新開始抗風濕熱治療。

    為了減少腎上腺皮質(zhì)激素類的副作用以及減少停藥過程中發(fā)生“反跳現(xiàn)象”，可在開始減量時同時合用阿司匹林，最終以阿司匹林全部代替腎上腺皮質(zhì)激素，其總療程仍為8～12周。

    4.其他治療 ①有充血性心力衰竭時，應視為心臟炎復發(fā)，及時給予大劑量靜脈注射腎上腺皮質(zhì)激素治療，劑量同前述。應慎用或不用洋地黃制劑，以免發(fā)生洋地黃中毒。應予以低鹽飲食，必要時氧氣吸人，給予利屎劑和血管擴張劑。②舞蹈病的治療：本癥有自限性，

多于數(shù)周或數(shù)月內(nèi)痊愈，尚無特效治療，僅采用支持及對癥處理。居住環(huán)境宜安靜舒適，給予安慰等心理學治療亦屬重要。為防止不自主運動所致的損傷，可用苯巴比妥或地西泮等鎮(zhèn)靜劑。

    【預防】

     1.改善生活環(huán)境，注意衛(wèi)生，加強鍛煉，增強體質(zhì)，提高健康水平，以增強抗病能力，減少鏈球菌咽峽炎的發(fā)生。

     2．早期診斷和治療鏈球菌咽峽炎是預防風濕熱初發(fā)和復發(fā)的關鍵。一旦確診鏈球菌咽峽炎，應及早給予青霉素G肌內(nèi)注射7～10天，或芐星青霉素G(長效青霉素)120萬U肌注1次，以清除咽部的鏈球菌。

3.預防風濕熱復發(fā)  確診風濕熱后，應長期使用抗菌藥物預防鏈球菌咽峽炎，長效青霉素每月肌注120萬U。對青霉素過敏者，可用磺胺嘧啶0.5Gg(體重<30kg者)至lg(體重>30kg者)，每日l次頓服，其副作用有粒細胞減少和藥物疹；也可用紅霉素類藥物口服，每月服6～7天。一般預防期限不得少于5年，最好持續(xù)至25歲；有風濕性心臟病者，宜作終身藥物預防。

4．風濕熱或風濕性心臟病患兒，當拔牙或行其他手術時，術前、術后應用抗生素以預防感染性心內(nèi)膜炎。

5.鏈球菌細胞壁M蛋白質(zhì)疫苗的研究，為開展預防風濕熱的工作開辟了新的途徑。

其困難在于M蛋白質(zhì)抗原血清型甚多，能致風濕熱者多達70余種，只能根據(jù)本地區(qū)流行的鏈球菌M血清型菌株，制備相應多價疫苗用于本地區(qū)。

【預后】風濕熱的預后主要取決于首次發(fā)作時是否存在心臟炎及其嚴重程度，是否得到正確抗風濕熱治療以及是否正規(guī)抗鏈球菌治療。無心臟炎者，日后復發(fā)率較低，影響心臟的機會甚少，預后良好。嚴重心臟炎伴充血性心力衰竭者及隱匿型心臟炎失去早期防治機會者預后均差。

近年來風濕熱病情有所減輕，預后較前明顯改善，風濕性心臟病發(fā)生率及病死率都明顯下降。