細菌性腦膜炎（bacterial meningitis），又稱化膿腦膜炎（化腦），是由各種化膿性細菌感染所引起的、以腦膜炎癥為主的中樞神經系統(tǒng)感染性疾病。臨床以發(fā)熱、頭痛、嘔吐、煩躁、抽搐、腦膜刺激征及腦脊液化膿性改變?yōu)樘卣鳌?span lang="EN-US"> 【病原與流行病學】細菌性腦膜炎是危及生命的急癥。新生兒期發(fā)病率最高，為62/10萬～130/10萬活產兒，其次為3～8個月的嬰幼兒,90%以上發(fā)生在5歲以下。在治療病例中，新生兒死亡率為20%～40%,兒童死亡率為5%～10%。在經過積極治療的病例中,仍有25%-50%的患兒留有不同程度的功能損害或后遺癥。 常見病原菌隨年齡而異，新生兒期主要有腸道桿菌（如大腸桿菌、克雷伯桿菌）、B族溶血性鏈球菌、銅綠假單胞菌、葡萄球菌和單核細胞增多性李斯特菌；嬰幼兒期為肺炎鏈球菌、B型嗜血流感桿菌和奈瑟腦膜炎雙球菌，年長兒為肺炎鏈球菌和奈瑟腦膜炎雙球菌。腎病綜合征、耳蝸植入或腦脊液漏是肺炎鏈球菌感染的危險因素。機體免疫功能低下或血腦屏障功能受損更易發(fā)生感染，免疫缺陷患兒以嗜血流感桿菌為主要病原；另外，顱底骨折、顱腦手術、腦室引流、皮膚竇道、腦脊膜膨出易引起感染。 冬春季好發(fā)，B型嗜血流感桿菌多見于春秋兩季，新生兒患病常缺乏明顯季節(jié)特點。 【發(fā)病機制與病理改變】機體局部感染灶的細菌可通過血源、脈絡叢、皮質膿腫破裂、鄰近組織感染等途徑侵及軟腦膜。腦膜炎的發(fā)生與細菌的毒力，菌血癥持續(xù)的時間以及機體的免疫狀態(tài)有關．致病菌引起腦膜炎通常需要四個環(huán)節(jié)：①上呼吸道或皮膚等處的化膿性感染。②致病菌由局部感染灶進入血流，產生菌血癥或膿毒血癥；肺炎鏈球菌、B型嗜血流感桿菌、奈瑟腦膜炎雙球菌分泌蛋白酶，中和分泌型IgA，損傷黏膜纖毛。肺炎鏈球菌、B型嗜血流感桿菌通過侵襲鼻咽部黏膜上皮或直接侵入柱狀上皮間的緊密連接而人血。③致病菌通過血腦屏障到達腦膜；細菌可通過破壞蛛網(wǎng)膜及腦血管內皮細胞間緊密連接，破壞血腦屏障功能；基質金屬蛋白酶、一氧化氮、活性氧等參與了血腦屏障破壞。④致病菌大量繁殖，引起蛛網(wǎng)膜和軟腦膜為主的腦膜炎癥。 炎癥反應促使機體細胞因子釋放增多，包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor．TNF)、白細胞介素-1 (interleukin-1 ,IL-1 )、白細胞介素-6、8、10、轉化生長因子 (trans forming growth factor ，TCF-p)、血小板活化網(wǎng)子(platelet-activating factor，PAF)等,造成中性粒細胞浸潤、血腦屏障通透性增加、腦血流自身調節(jié)障礙、血栓形成等病理改變。 腦膜炎時，蛛網(wǎng)膜下腔增寬，蛛網(wǎng)胰、軟腦膜受累明顯,腦組織有不同程度的炎性滲出，內有大量中性粒細胞、纖維蛋白、單棱細胞及淋巴細胞，病變嚴重時可累及血管，引起血管周圍及血管內膜中性粒細胞浸潤，血管發(fā)生痙攣、炎癥、閉塞或壞死，出現(xiàn)腦出血或腦梗死。感染進一步擴大，可累及腦室系統(tǒng)和腦實質，形成腦室管膜炎、腦膜腦炎，炎性滲出物可造成馬氏孔、路氏孔或大腦導水管阻塞，引起阻塞性腦積水，蛛網(wǎng)膜顆粒因炎癥阻塞或粘連而影響腦脊液回吸收，可形成交通性腦積水。炎癥損傷可引起腦水腫、顱內壓增高，血管炎性滲出、血管閉塞，可進一步引起腦神經受損，如視神經、聽神經、面神經、動眼神經等，出現(xiàn)失明、耳聾、面癱等。部分病例可有抗利尿激素異常分泌，或并發(fā)腦膿腫、硬膜下積液，嚴重時發(fā)生腦疝。 由于血管通透性增加，腦脊液蛋白增加，而葡萄糖轉運障礙和利用增加，使腦脊液中的糖含量降低。 【臨床表現(xiàn)】 1．前驅癥狀 多數(shù)患兒急性起病，發(fā)病前有上呼吸道感染、胃腸道感染或皮膚感染等前驅感染。奈瑟腦膜炎雙球菌感染所致的流行性腦膜炎起病急驟，迅速出現(xiàn)皮膚瘀點、瘀斑、休克、彌漫性血管內凝血及多臟器功能衰竭。 2.中毒癥狀 為全身感染或菌血癥期所出現(xiàn)的非神經系統(tǒng)癥狀。可表現(xiàn)高熱、精神萎靡、易激惹、疲乏、皮膚瘀點、瘀斑等癥狀，年齡越小，臨床癥狀和體征越缺乏特異性，往往僅表現(xiàn)拒食、嗜睡、面色蒼灰、煩躁哭鬧或目光呆滯等。 3．中樞神經系統(tǒng)癥狀 (l)腦膜刺激征：表現(xiàn)為頸項強直、Kernig征及Brudzinski，但嬰兒不明顯。 (2)顱內壓增高：典型表現(xiàn)為劇烈頭痛、噴射性嘔吐、前囟膨隆等，可伴有血壓增高、心動過緩、過度換氣呼吸暫停。重癥患兒可出現(xiàn)去皮質或去大腦強直、譫妄、昏迷或腦疝。如出現(xiàn)視乳頭水腫，則提示顱內壓增高時間長，需考慮腦膿腫、硬膜下積液、靜脈竇阻塞。 (3)局灶體征：一般由血管閉塞引起�？捎衅c、感覺異常，可有腦神經受損表現(xiàn)。 (4)驚厥：20%～30%可伴發(fā)驚厥，以B型嗜血流感桿菌和肺炎鏈球菌多見。可因腦實質炎癥、梗死或電解質紊亂引起。 【并發(fā)癥】 1．硬膜下積液 多發(fā)生于2歲以下的嬰幼兒，以嗜血流感桿菌最為常見，其次為肺炎鏈球菌及腦膜炎雙球菌感染。因血漿成分外滲至硬膜下腔或硬膜下橋靜脈炎性栓塞所致。若經有效治療3～5天后體溫不降或降而復升、病程中出現(xiàn)進行性前囟飽滿或顱縫分離、頭圍增大及嘔吐等顱內壓增高表現(xiàn)、出現(xiàn)意識障礙或局灶性體征或驚厥發(fā)作時應考慮該診斷；臨床可行顱透光檢查，或行頭顱MRI檢查，當硬膜下穿刺液>2ml，蛋白質>0.4g/L可以確診。 2.腦室管膜炎 多見于新生兒或嬰幼兒革蘭陰性桿菌腦膜炎，當發(fā)熱持續(xù)不退、反復驚厥發(fā)作、出現(xiàn)呼吸衰竭或臨床療效不滿意、腦脊液持續(xù)異常時應考慮診斷，體格檢查可見前囟飽滿，腦室穿刺呈炎性改變，白細胞≥50×106/L，糖<0.3g/ L，蛋白質>0.4g/L，頭顱CT示腦室擴大，細菌學陽性即可診斷。 3.腦積水 常見于治療延誤或治療不當時，新生兒、小嬰兒常見，可引起阻塞性或交通性腦積水。 4．抗利尿激素異常分泌綜合征 20%表現(xiàn)低鈉血癥、血漿滲透壓下降，腦水腫進一步加重，出現(xiàn)驚厥發(fā)作、意識障礙或昏迷。 5．其他 還可出現(xiàn)失明、耳聾、繼發(fā)性癲癇、癱瘓或智能低下。下丘腦和垂體病變可繼發(fā)中樞性尿崩癥。 【實驗室檢查】 1.外周血象 白細胞總數(shù)明顯增多，可達20×109 ～40×l09 /L，分類以中性粒細胞為主，可伴有核左移。重癥患兒特別是新生兒可出現(xiàn)白細胞總數(shù)減少。 2.腦脊液檢查 外觀混濁或膿樣，壓力增高，白細胞升高達500×l06/L～1000×l06 /L 以上，以中性粒細胞為主，蛋白質明顯增高，（常>1g／L）,糖降低(＜1.1mmol/L)。 3．特異性細菌病原檢測 血培養(yǎng),腦脊液（皮膚瘀點）涂片染色找細菌及腦脊液培養(yǎng)，腦脊液沉渣涂片找細菌為早期明確致病菌的重要方法。當細菌數(shù)量>105CFU時，陽性率可達95%。腦脊液培養(yǎng)為確定致病菌最可靠的方法。在提高培養(yǎng)陽性率方面應注意：盡可能在抗生素使用之前采集腦脊液標本；留取的腦脊液標本應盡快送檢；同時進行腦脊液需氧菌和厭氧菌的培養(yǎng)。 可利用免疫學方法檢測腦脊液中的細菌抗原，快速確定致病菌。對流免疫電泳法可用于腦膜炎雙球菌快速診斷，也可診斷嗜血流感桿菌和肺炎鏈球菌等，乳膠凝集試驗用于嗜血流感桿菌、奈瑟腦膜炎雙球菌及B族溶血性鏈球菌；免疫熒光試驗用于多種致病菌的檢測，有很高的敏感度和特異度。 4．其他 (l)血培養(yǎng)：早期在使用抗生素之前可能獲得陽性結果。新生兒化膿性腦膜炎時陽性率較高。 (2)局部病灶分泌物培養(yǎng)：如咽拭子培養(yǎng)、皮膚皰疹液、新生兒臍炎分泌物等分離出致病菌對化膿性腦膜炎的病原學診斷有重要參考價值。 (3)皮膚瘀點、瘀斑涂片染色：是檢測奈瑟腦膜炎雙球菌腦膜炎感染的重要方法，陽性率在90%以上。 (4)腦脊液酶學檢測：可檢測腦脊液內的乳酸脫氫酶、乳酸、C反應蛋白、TNF等。 【診斷與鑒別診斷】細菌性腦膜炎的早期診斷與及時處理，直接關系到患兒的預后，因此，對發(fā)熱患兒，有呼吸道或其他感染的病史或顱腦創(chuàng)傷、近期顱腦手術的病史，臨床表現(xiàn)發(fā)熱伴有頭痛、嘔吐、意識障礙、抽搐等，體格檢查有腦膜刺激征陽性，前囟飽滿等。一旦出現(xiàn)中毒癥狀或神經系統(tǒng)異常癥狀和體征，均應盡快行腰椎穿刺取腦脊液檢查，以明確診斷。若腦脊液改變不典型，腦脊液涂片和細菌培養(yǎng)陰性，也必須結合病史、癥狀體征及治療過程綜臺分析。對于有顱內壓增高明顯、病情危重等情況時，腰椎穿刺應特別慎重，為避免腦疝的發(fā)生，在顱內壓增高時，應先靜脈注射20%甘露醇．待顱內壓降低后再行腰椎穿刺。 引起腦膜炎的病原很多，細菌、病毒、真菌等，在臨床表現(xiàn)上亦有相似之處，其鑒別主要通過腦脊液檢測，并結合病原學檢測，明確診斷。 腦脊液沉渣涂片找細菌為早期明確致病菌的重要方法。當細菌數(shù)量>105CFU時，陽性率可達95%。 1.病毒性腦炎 起病較急，散發(fā)，初始常有呼吸道、消化道感染，腦脊液白細胞數(shù)為（數(shù)個～數(shù)百個）×1O6/L，早期以多核細胞為主，以后以淋巴細胞為主，蛋白輕度增高，糖、氯化物正常。病毒培養(yǎng)或檢測可陽性。 2．結核性腦膜炎 起病多較緩慢，有結核接觸史，結核中毒癥狀，結核菌素試驗可陽性，多有原發(fā)結核感染灶。腦脊液外觀呈毛玻璃樣，白細胞數(shù)為數(shù)百個×106/L，淋巴細胞為主，蛋白增高，糖、氯化物明顯降低。腦脊液薄膜涂片抗酸染色檢測結核桿菌或通過PCR技術、結核菌培養(yǎng)等可明確診斷。 3.真菌性腦膜炎 亞急性起病，臨床癥狀無特異性，頭痛明顯，有腦膜刺激征和進行性顱內壓增高的表現(xiàn)，腦脊液檢查及培養(yǎng)、真菌檢測等可以鑒別。采用墨汁染色可檢測隱球菌。 4.腦膿腫 多伴有中耳炎、敗血癥、發(fā)紺型先天性心臟病和腦外傷等病史。起病較慢，有時有局限性神經系統(tǒng)體征，腦脊液壓力常增高，細胞數(shù)正常或稍增加，蛋白略高，當破潰至蛛網(wǎng)膜下隙或腦室內，可引起典型化膿性腦炎。 【治療】 1、抗生素治療 (1)治療原則：應盡早、足量靜脈選用敏感、易透過血腦屏障的抗生素，療程要夠，以期迅速消滅腦脊液中病原菌。同時應注意抗生素的毒副作用。 常規(guī)劑量能透過血腦屏障在腦脊液達到有效治療濃度的抗菌藥物有：氯霉素、磺胺類、異煙肼、利福平、甲硝唑等。需大劑量用藥或在腦膜炎時，在腦脊液可達有效治療濃度的抗菌藥物有：青霉素類和第二、三代頭孢菌素等。在較大劑量用藥或腦膜炎時,腦脊液有可能達到一定治療濃度的藥物有：四環(huán)素、萬古霉素、紅霉素、乙胺丁醇等。在腦脊液中不能達到有效濃度的藥物有：氫基糖苷類、多黏菌素類。 (2)臨床常用的抗生素：在病原菌未明確之前，先予以經驗治療：首選頭孢曲松1OOmg/（kg/d）每日1次，靜滴，或頭孢噻肟200mg(kg/d),分次靜滴；也可選用氨芐西林300mg（Kg.d）或氯霉素60-1OOmg/(kg.d)，分次靜滴。病原明確后應根據(jù)藥敏結果選擇抗生素。 (3)各種病原菌腦膜炎的抗生素應用： 1)肺炎球菌腦膜炎：首選青霉素．每日40萬～80萬U/kg，靜脈滴注，療程不少于2周。亦可用氨芐西林，每日200m/Kg，分4～6次靜脈注射。對青霉素過敏或耐藥者改用其他抗生素，如氯霉素、萬古霉素、紅霉素、頭孢噻肟等。 2)流感嗜血桿菌腦膜炎：①氨芐西林，每日200mg /kg,分次靜脈注射或靜脈滴注。②氯霉素，首次劑量為每日50mg／kg，以后每日100Omg/kg，分3～4次靜脈給藥，療程為14～21天。氨芐西林與氯霉素比較，效果大致相仿，但氨芐西林耐藥菌株1O%～20%，其起效較慢，且易復發(fā)。因此在一般情況下，應以氯霉素為首選，或兩者合用，或先以兩藥合用，視藥敏結果再選用其一。 3)革蘭陰性桿菌腦膜炎：引起細菌性腦膜炎的革蘭陰性菌主要有大腸桿菌、肺炎桿菌、銅綠假單胞菌、沙門菌等。選用易透過血-腦屏障的抗生素，如氯霉素或第三代頭孢菌素治療。 4)革蘭陽性球菌腦膜炎：葡萄球菌腦膜炎多見于新生兒、敗血癥或腦部手術后，對多種抗生素耐藥，對半合成青霉素雖較敏感，但不易透過血-腦屏障。首選苯唑西林,劑量每日200mg/kg,同時可應用大劑量青霉素，對青霉素過敏者可用萬古霉素，每日4Omg/kg，分2次溶于生理鹽水1Oml中緩慢靜脈滴注，溶液必須新鮮配制，本品容易引起血栓性靜脈炎，故靜脈注射速度宜慢，并應更換注射部位。 5)鏈球菌腦膜炎：草綠色鏈球菌和腸球菌可在引起感染性心內膜炎的過程中并發(fā)腦膜炎，草綠色鏈球菌腦膜炎的治療基本上同肺炎鏈球菌腦膜炎。腸球菌腦膜炎的治療則加用氨基糖苷類，療程至少3周，合并心內膜炎者療程至少1～6周。 (4)療程：單純無并發(fā)癥的細菌性腦膜炎，經有效抗生素治療，療程一般為14～21天，而金黃色葡萄球菌腦膜炎需4～8周，革蘭陰性桿菌腦膜炎需3～4周。停藥的指征：臨床癥狀消失，體溫正常至少1周，腦脊液中的糖、蛋白質恢復正常，細菌培養(yǎng)陰性。對有腦膜粘連、腦水腫者療程必須延長。 2．對癥治療 根據(jù)患兒出現(xiàn)的癥狀及時給予對癥治療，如控制腦水腫、降低顱內壓、控制驚厥、維持水和電解質酸堿平衡以及多器官功能衰竭的治療等。對高熱患者，應予以退熱劑或物理降溫，以降低大腦氧耗，防止驚厥發(fā)生。 3.腎上腺皮質激素 主要用于急性期嚴重病例或出現(xiàn)腦脊液循環(huán)阻塞時。當中毒癥狀重、持續(xù)高熱、顱內壓增高明顯，或有微循環(huán)障礙、DIC等表現(xiàn)，或疑有腦膜粘連者時，可考慮使用腎上腺皮質激素治療。激素具有減輕顱內壓增高，減少腦脊液中乳酸、前列腺索E2濃度，并減少血漿蛋白進入腦脊液循環(huán)，從而抑制炎性反應，減少炎性滲出，防止聽覺傳導系統(tǒng)損害及其他并發(fā)癥。臨床常用地塞米松，每日0.2～0.6mg/kg；或甲潑尼龍，每日1～2mg／kg，靜脈滴注。療程不宜過長，一般3～5天，不超過1周。 4.硬膜下積液的治療 當積液量多有明顯顱內壓增高的癥狀、積液引起驚厥發(fā)作、有神經系統(tǒng)局灶體征時，需作硬膜下穿刺放液，每日或隔日穿刺1次，每次放液一側不超過15～20ml。癥狀好轉后可延長穿刺間隔時間，一般共需2～3周治療。必要時外科治療。 5.腦室管膜炎的治療 除全身應用抗生素以外，應經腦室注射相同的抗生素，使腦脊液濃度達到對病原菌最低抑菌濃度的50～100倍。每次腦室注射抗生素劑量：青霉素5000～20000U，氨芐西林50mg。先用生理鹽水稀釋后注入，注入時用腦室液邊稀釋邊緩慢注射。病情嚴重者可加用地塞米松1mg。一般；5～7天為1療程，必要時可用2～3個療程，直至腦室液檢查正常后再注射3次。如腦室管膜炎巳控制，但腦室內壓力仍高者，或側腦室積膿者，可做側腦室持續(xù)引流。 近年來，細菌性腦膜炎的病死率已明顯下降，但流感桿菌腦膜炎的病死率仍有5%～lO%，肺炎球菌腦膜炎為15%～20%，金黃色葡萄球菌腦膜炎的病死率高達50%。重癥患兒后遺癥發(fā)生率高。
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